Новый вычислительный метод позволяет выявить типы клеток, ассоциированные с различными заболеваниями

С помощью полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) были идентифицированы тысячи генетических вариантов, связанных с различными заболеваниями. Однако клеточные механизмы, с помощью которых эти варианты вызывают сложные патологические признаки, остаются в значительной степени неизвестными. Это связано с тем, что около 95% вариантов, расположенных в некодирующих регуляторных областях, крайне трудно соотнести с генами, которые они регулируют. Также мало известно о конкретных типах клеток, в которых эти гены активны, и о функциях, в которые они вовлечены. Данные секвенирования РНК единичных клеток (scRNA-seq) предоставляют хорошую возможность решить эти проблемы, поскольку позволяют более точно связать генетические варианты с конкретными функциями.

Исследователи из Института Бродов и коллабораторы разработали метод, получивший название sc-linker. Он использует данные scRNA-seq и сводную статистику GWAS для определения типов клеток, в которых проявляются генетические варианты, обнаруженные с помощью GWAS. Данные scRNA-seq используются для построения генных программ, то есть наборов генов, которые характеризуют отдельные типы клеток, зависимость от заболевания или клеточные процессы. Затем с помощью двух методов взаимодействия гена и энхансера гены, лежащие в основе этих программ, связывают с SNP для построения аннотации. В то же время, используя сводную статистику GWAS, SNP связывают с определенными признаками человека. Наконец, два потока данных объединяются, в результате чего можно выяснить, какие генные программы были обогащены при каких заболеваниях и какие механизмы могли быть задействованы.

Ученые применили разработанный ими метод к данным scRNA-seq человека, охватывающим 17 наборов из 11 здоровых тканей и шести патологий. В общей сложности данные scRNA-seq включали 209 человек, 1 602 614 клеток и 256 аннотированных подмножеств клеток. Исследователи также собрали общедоступные сводные статистические данные GWAS для 60 уникальных заболеваний и сложных признаков.

Авторы работы проанализировали 11 аутоиммунных заболеваний вместе с шестью программами иммунных клеток и десятью программами иммунных клеточных процессов. В результате они показали обогащение заболеваний определенными клеточными типами, что соответствовало известным биологическим принципам. Например, была обнаружена связь Т-клеток с экземой, В- и Т-клеток с первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и дендритных клеток и моноцитов с болезнью Альцгеймера.

Были выявлены также ранее не изученные ассоциации, например, обогащение В-клетками при язвенном колите и Т-клетками при целиакии. Обогащение Т-клетками в значительной степени было обусловлено геном ETS1, связанным с развитием Т-клеток и передачей сигналов интерлейкина 2 и CD28, необходимых для активации Т-клеток. Исследователи отметили, что открытие указывает на возможное влияние активации Т-клеток на воспаление при целиакии.

Аналогичным образом авторы исследовали психические заболевания. Они обнаружили обогащение ГАМКергическими нейронами при большом депрессивном расстройстве. В то же время бессонница и шизофрения были сильно обогащены глутаматергическими нейронами, а невротизм — обоими типами нейронов. ГАМКергические нейроны участвуют в регуляции стресса, и такое обогащение было связано с генами TCF4 и PCLO, которые участвуют в дифференцировке нейронов и перемещении синаптических пузырьков соответственно. Исследователи отметили, что, поскольку ГАМКергический путь не зависит от серотонинового пути, на который нацелены многие методы лечения депрессии, он может представлять собой источник дополнительных терапевтических целей.

Ученые также отметили увеличение количества редких М-клеток, которые играют определенную роль в гомеостазе микробиома кишечника, при язвенном колите.

По словам исследователей, связи между генной программой и заболеванием, выявленные в ходе анализа, могут быть использованы в дальнейших исследованиях, включая разработку систематических экспериментов на клеточных и животных моделях для функционального наблюдения.