О-гликаны слизи ингибируют рост патогенного грибка

Слизь, покрывающая некоторые выстланные эпителием поверхности организма млекопитающих, подавляет образование псевдомицелия у грибка Candida albicans, что снижает его вирулентность. Этот эффект опосредован белком Nrg1 грибка; его обеспечивают три варианта О-гликанов, содержащихся в слизи.

Слева на иллюстрации псевдомицелий C. albicans. В этой форме грибок может вызвать инфекцию. Справа безвредная форма грибка.

Credit: Julie Takagi | CC BY-ND | Пресс-релиз

В человеческом организме слизь служит барьером для различных патогенов. В частности, она предотвращает переход грибка Candida albicans из дрожжевой фазы в состояние псевдомицелия. Основными компонентами слизи являются высокомолекулярные соединения — муцины, однако до сих пор было неясно, какие именно молекулы в составе слизи обеспечивают эту функцию.

Исследователи из США и Швейцарии нашли ответ на этот вопрос. Они работали с тремя образцами слизи различного происхождения: из желудка и кишечника свиньи, а также из слюны человека. Ученые обнаружили, что слизь значительно уменьшает адгезию клеток патогена к специальной полистироловой подложке. После удаления из образцов высокомолекулярных веществ ингибирование адгезии исчезло. Ученые пришли к выводу, что антиадгезивный эффект обеспечивают муцины.

Анализ данных РНК-секвенирования клеток C. albicans показал, что при воздействии слизи патоген меняет свой профиль экспрессии. В частности, снижается уровень экспрессии генов, ассоциированных с вирулентностью и образованием гиф. В то же время повышается экспрессия генов, связанных с синтезом клеточной стенки и малых биомолекул. Такой же эффект оказывала смесь гликанов белка MUC5AC из слизи желудка свиньи, очищенная от белковой составляющей. Ученые пришли к выводу, что для физиологического воздействия не нужен полноценный муцин, достаточно гликанов.

Затем авторы расшифровали механизм действия гликанов. В норме у C. albicans экспрессия специфических для псевдомицелия генов ингибируется комплексом из трех белков: Tup1, Rfg1 и Nrg1. Трансляция последнего гена была более активной в присутствии гликанов. Интересно, что штаммы C. albicans с дефектным геном NRG1 не реагировали на гликаны и активно образовывали гифы. В то же время мутанты с дефектами других сигнальных путей (PKA, MAPK, RAS1) сохраняли физиологический ответ. Исследователи решили, что обработка гликанами приводит к повышенной экспрессии Nrg1, который ингибирует синтез генов вирулентности.

Нарушение формирования псевдомицелия приносит пользу C. albicans. В естественных условиях на гифах образуются биопленки из синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa). Она действует как антагонист патогена и мешает дальнейшему росту гриба. Ученые выяснили, что под действием гликанов муцина пагубное воздействие синегнойной палочки на грибок уменьшается. Это означает, что в организме слизь также регулирует межмикробные взаимодействия.

С помощью масс-спектрометрии ученые определили состав гликанов в каждом образце слизи. Так как все образцы приводили к одному и тому же физиологическому ответу грибка, они рассчитывали увидеть общие компоненты. Таковыми оказались O-гликаны с тремя вариантами структур: core 1, core 1 + фукоза и core 2 + галактоза. (Подробная информация о структуре О-гликанов приведена в книге Essentials of Glycobiology.) В дополнительных экспериментах ученые подтвердили, что этих O-гликанов достаточно для предотвращения образования псевдомицелия.

По мнению авторов, полученные результаты могут лечь в основу нового подхода к терапии инфекций.

Источник

Takagi, J, et al. Mucin O-glycans are natural inhibitors of Candida albicans pathogenicity. // Nature Chemical Biology. 2022. DOI: 10.1038/s41589-022-01035-1

Добавить в избранное

Вам будет интересно