Обнаружен новый генетический фактор риска развития тяжелых побочных реакций на прием аллопуринола

Аллопуринол — это препарат для снижения уровня мочевой кислоты, широко используемый при гиперурикемии и подагре. Однако его прием может сопровождаться тяжелыми и даже угрожающими жизни побочными реакциями, опосредованными T-клетками, такими как тяжелые кожные побочные реакции (SCAR), включая синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз (SJS/TEN) и реакции лекарственного средства с эозинофилией и системные симптомы (DRESS). Чтобы предотвратить их развитие, используется генетический анализ. Так, для определения риска развития SCAR после приема аллопуринола пациентов Юго-Восточной Азии тестируют на носительство аллеля HLA-B*58:01. Но в северной и южной Европе этот аллель присутствует лишь у 55–64% пациентов со SCAR. Также не определены ассоциации HLA со SCAR в смешанной популяции США. При этом, например, у афроамериканцев риск развития SJS/TEN повышен.

В новой работе исследователи из Медицинского центра Университета Вандербильта оценили связь аллелей HLA с развитием аллопуринол-индуцированных SCAR у 16 пациентов из США с SJS/TEN или DRESS. Эта когорта была гетерогенной, 11 пациентов (69%) были афроамериканцами, а пять пациентов (31%) имели европейское происхождение.

Контрольную группу сформировали из биобанка Медицинского центра Университета Вандербильта (BioVU), который включает данные 94 489 человек, прошедших HLA-типирование. Была сформирована группа из 160 контролей, которые получали аллопуринол более 90 дней без побочных реакций. Сопоставление контролей и пациентов проводилось в соотношении 10:1 с учетом возраста, пола и происхождения.

В результате анализа авторы подтвердили, что аллель HLA-B*58:01 — это сильный фактор риска аллопуринол-индуцированных SCAR с отношением шансов (OR) 28,0. Носительство этого аллеля было значительно выше среди пациентов со SCAR (62,5%) по сравнению с контролями (5,6%). Однако этот аллель отсутствовал более чем у трети пациентов в когорте с аллопуринол-индуцированными SCAR. В частности, HLA-B*58:01 отсутствовал у 45% афроамериканцев. Это указывает на то, что одного этого аллеля недостаточно, чтобы определить риск развития SCAR в гетерогенной популяции США.

Исследование показало, что аллель HLA-A*34:02 — это еще один независимый генетический фактор риска развития аллопуринол-индуцированных SCAR с OR 20,6. Носительство HLA-A*34:02 было выше среди пациентов со SCAR (18,8%) по сравнению с общей популяцией BioVU (1,3%) и контролями (4,4%). Интересно, что HLA-A*34:02 ранее уже ассоциировался с лекарственным поражением печени, вызванным аллопуринолом, которое фенотипически пересекается с DRESS.

Несмотря на то, что некоторые другие аллели, такие как HLA-B*35:01 и HLA-B*58:02, не достигли скорректированного уровня значимости в данном исследовании, ученые отметили, что комбинация четырех аллелей — HLA-B*58:01, HLA-A*34:02, HLA-B*58:02 и HLA-B*35:01 — обеспечивала 100%-ное покрытие всех случаев аллопуринол-индуцированных SCAR в данной когорте пациентов США.

Таким образом, авторы подтвердили, тестирования только на один аллель HLA-B*58:01 недостаточно для скрининга пациентов, подверженных риску SCAR в американской популяции. Также они показали, что аллель HLA-A*34:02 — это новый независимый фактор риска развития SCAR. По мнению авторов, чтобы адекватно оценить риски, связанные с приемом аллопуринола в гетерогенной популяции США, необходимо внедрять скрининг на несколько аллелей HLA. А для определения аллелей риска в других популяциях нужны соответствующие исследования.

Почему так важно включать в генетические исследования людей разного происхождения