Один и тот же ген влияет на массу тела у людей и лабрадоров

Ожирение — заболевание сложной природы, в его развитие существенный вклад вносят наследственные факторы. Популяционные геномные исследования у людей выявили более тысячи локусов, ассоциированных с индексом массы тела (ИМТ), но молекулярные механизмы наследственного ожирения пока недостаточно изучены. Исследователи из Кембриджского университета и других научных центров провели полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) с показателями ожирения у 241 лабрадора-ретривера. Эта порода склонна к ожирению и имеет сильную пищевую мотивацию, отмечают авторы.

Собаки — удобная модель для поиска генов ожирения. Их предковые популяции отличало высокое генетическое разнообразие, но прохождение через «бутылочные горлышки» при выведении пород формировало генетически гомогенные линии с относительно высокими уровнями неравновесного сцепления, что облегчает картирование даже сложных признаков. Кроме того, собаки значительно ближе к людям по геномным и физиологическим особенностям, чем мыши. Около 40–60% домашних собак страдают от лишнего веса или ожирения, причем факторы риска те же, что у людей, — недостаток физической активности и легкий доступ к пище.

У лабрадоров и ретриверов описана делеция в гене про-опиомеланокортина POMC, которая влияет на их вес, нарушая выработку нейроактивных пептидов β-MSH и β-эндорфина. Собаки с такой делецией более упорно стремятся достать недоступную еду и расходуют меньше энергии в состоянии покоя. (Подробнее на PCR.news; исследование делеции в POMC, как и работа, о которой рассказывается в этом материале, проводилось под руководством Элеанор Раффан из Кембриджского университета.) Нейропептиды, которые в норме появляются при расщеплении POMC, активируют рецептор меланокортина 4 (MC₄R) в гипоталамусе.

В новом исследовании участвовали взрослые собаки в возрасте от года до десяти лет, живущие с хозяевами (некоторые работали как охотничьи, другие были просто домашними питомцами), без системных заболеваний, не получавшие лекарств, которые могли повлиять на массу тела. Для GWAS отобрали 241 лабрадора, более половины животных были стерилизованы. Вес варьировал от 14 до 59 кг. (Примечательно, что лишний вес чаще наблюдался у собак шоколадного цвета, чем у желтых или черных; причину авторы установить не смогли.) У них также оценивали процент жировой массы и особенности пищевого поведения. Генотипирование проводили с помощью специализированных чипов Illumina для геномов собак. После сравнения с референсными геномами собак различных пород в GWAS включили 4,5 млн SNP.

GWAS выявил ряд локусов, ассоциированные с лишним весом и ожирением у лабрадоров. Проанализировав опубликованные данные по геномике ожирения у людей, авторы установили, что как редкие, так и распространенные варианты в соответствующих участках генома человека тоже показывают ассоциацию с лишним весом.

Наиболее значимая ассоциация у собак была обнаружена для вариантов, связанных с геном DENND1B. Каждая копия альтернативного аллеля с заменой Т на С в интроне этого гена была ассоциирована с 7%-ным увеличением содержания жира в организме. Ортологи DENND1B у человека и мыши сходны с геном собаки, и у человека для него также была показана ассоциация с ИМТ.

Продукт DENND1B отвечает за клатринзависимый эндоцитоз (поглощение) мембранных белков. Он играет ключевую роль в регуляции сигналов того самого рецептора меланокортина 4 (MC₄R), который участвует в управлении энергетическим гомеостазом. Лептин-меланокортиновый сигналинг в гипоталамусе интегрирует периферические сигналы об энергетическом статусе организма и регулирует расходы энергии и пищевое поведение. Известно, что у людей этот сигнальный путь вовлечен в развитие сильного ожирения в раннем возрасте. 

В когорте Severe Obesity Pakistani Population (SOPP) авторы обнаружили крайне редкий миссенс-вариант (приводящий к замене аминокислоты) гена DENND1B. У ребенка, гомозиготного по этому варианту, с первых лет жизни развилось тяжелое ожирение на фоне повышенного потребления пищи. Авторы показали in vitro, что данный вариант уменьшает количество MC₄R на поверхности клетки и его активацию лигандом.

Согласно гипотезе, которую выдвинули исследователи, DENND1B в норме способствует поглощению рецептора меланокортина 4, его исчезновению с поверхности клетки и «выключению» подавляющих голод сигналов (от POMC и других). Усиление этой функции белка способствует ожирению, но известны и протективные варианты DENND1B, понижающие его экспрессию, при которых, очевидно, рецептор остается на поверхности клетки и анорексигенный сигнал продлевается.

Авторы также впервые получили полигенный индекс риска повышенной массы тела для собак с использованием 16 SNP. Этот индекс позволяет оценить склонность к ожирению у лабрадоров и близкой породы — золотистых ретриверов, но не у других пород. Собаки с высокими значениями этого индекса (то есть имеющие предрасположенность к лишнему весу) чаще выпрашивали еду. Интересно, что у этой подгруппы собак строгий контроль диеты и физической активности давал значительный эффект, в то время как при низких значениях полигенного риска диета и уровень активности существенно не изменяли вес животного.

Таким образом, обнаружен молекулярный механизм, влияющий на пищевое поведение у собак и, вероятно, у людей. Это еще раз подтверждает, что собаки — перспективная модель для подобных исследований.

Найдены 23 гена, которые могут стать мишенями для терапии ожирения