Один из белков SARS-CoV-2 — сильный антагонист интерферона

SARS-CoV-2 и SARS-CoV — близкородственные вирусы, перешедшие к человеку от животных. SARS-CoV является более вирулентным. Известно, что он способен подавлять выработку интерферонов I типа — в этом участвуют как минимум три белка, ORF3b, ORF6 и белок капсида. Но SARS-CoV-2 делает это еще более эффективно.

Японские ученые, препринт статьи которых опубликован на bioRxiv, сравнили последовательности гена ORF3b у различных групп коронавирусов и выяснили, что варианты ORF3b у SARS-CoV-2 и родственных ему вирусов летучих мышей и панголинов значительно короче, чем у возбудителя атипичной пневмонии SARS-CoV (66 аминокислот против 153).

Чтобы проверить, связано ли антиинтерферонное действие вирусов с длиной рамки считывания этого гена, авторы измерили активность промотора гена IFNB1 в присутствии гомологичных белков ORF3b вирусов SARS-CoV-2 и SARS-CoV. Выяснилось, что белок SARS-CoV-2 подавляет интерфероны I типа сильнее, чем белок SARS-CoV; разница небольшая, но статистически значимая. Таким же свойством обладают белки родственных SARS-CoV-2 вирусов мышей и панголинов. В то же время только два из четырех вирусов, родственных SARS-CoV, проявили аналогичную активность. Интересно, что именно эти два вируса содержат укороченный вариант ORF3b.

Авторы статьи пришли к выводу, что способность подавлять интерферонный ответ возрастает у белка при удалении его С-концевого участка. Они создали укороченный вариант ORF3b SARS-CoV и убедились, что его антиинтерферонная активность увеличилась по сравнению с диким типом.

Интересно, что в геноме SARS-CoV-2 после стоп-кодона гена ORF3b находится последовательность, сходная с концевым участком гена ORF3b в геноме SARS-CoV (сходство 79,5%). Аналогичная картина наблюдается в геномах вирусов летучих мышей и панголина.

Авторы предположили, что появление в гене нескольких стоп-кодонов, укоротивших белок, усилило его антиинтерферонные свойства. Для проверки этой гипотезы они получили несколько производных последовательностей гена ORF3b SARS-CoV-2, удлиненных за счет изменения позиции стоп-кодона. Самый длинный вариант, похожий на белок SARS-CoV, хуже всего ингибировал интерфероны. Однако другие варианты, хотя и более длинные, чем оригинальная последовательность, оказались эффективнее ее.

Поиск в базе данных GISAID, куда помещают геномы коронавируса SARS-CoV-2, обнаружил два варианта гена ORF3b с более длинной рамкой считывания, с утерянным стоп-кодоном. Таким образом, вариант вируса с белком ORF3b, который сильнее подавляет интерфероны, может возникнуть естественным путем. Эти вирусы были выделены от пациентов в Эквадоре, один из которых был в отделении интенсивной терапии, другой скончался.

Данные, полученные авторами, объясняют, почему у пациентов с COVID-19 наблюдаются нарушения иммунного ответа, связанного с интерферонами I типа. Определенные опасения вызывает возможность появления вариантов вируса с альтернативными по длине рамками считывания ORF3b, хотя пока нет доказательств, что такие варианты ассоциированы с более тяжелым течением болезни.