Описан новый механизм, управляющий локализацией мРНК в клетке

Ученые из США и Китая предположили, что локализация некоторых мРНК в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР) может зависеть от длины 3'UTR, а она, в свою очередь, варьирует в результате альтернативного полиаденилирования.

3'-Нетранслируемая область матричной РНК (3'UTR) — концевой участок, не кодирующий последовательность аминокислот в белке, — играет важную роль в экспрессии генов. В частности, с ее помощью может регулироваться трансляция, локализация РНК в тех или иных участках клетки и ее стабильность. Регуляторные функции 3'UTR могут быть опосредованы как отдельными последовательностями внутри нее, так и ее пространственной структурой. Все мРНК млекопитающих имеют на 3'-конце поли(А)-последовательность, которая добавляется к РНК-транскрипту в процессе созревания. Если мРНК содержат несколько сайтов полиаденилирования, это ведет к появлению нескольких изоформ мРНК (APA — alternative polyadenylation isoforms). Они кодируют один и тот же белок, но 3'UTR у них имеет различную длину. Набор таких изоформ определяется типом клеток, в которых экспрессируется ген, и может динамично регулироваться, в зависимости от условий — например, при пролиферации, дифференцировке клеток, онкотрансформации или при стрессе.

Известно, что мРНК, кодирующие мембранные и секретируемые белки, обычно ассоциированы с эндоплазматическим ретикулумом, и эта связь осуществляется через их белковые продукты (мРНК связывается с рибосомой, на ней транслируется полипептид, и уже к нему присоединяется сигнальная частица, которая направляет весь комплекс в ЭПР). Однако есть и другие мРНК, кодирующие белки, не связанные с мембранами и секрецией, которые направляются в ЭПР независимо от трансляции. Какие механизмы отвечают за это, пока до конца не ясно.

Авторы статьи, опубликованной в Cell Reports, исследовали роль 3'UTR и в первую очередь APA в этом процессе. Они разделили лизированные мышиные миобласты на фракции (цитозоль, мембраны и нерастворимые частицы), а затем секвенировали РНК, выделенную из этих фракций. Полученные данные анализировали с помощью UCSC Genome Browser — биоинформатического ресурса, содержащего большой массив данных по мРНК различных организмов, а также использовали методы машинного обучения.

Эти исследования показали, что локализация мРНК на ЭПР или вне его существенно зависит от изоформы этой РНК. Это явление исследователи назвали TiERA (translation independent ER association) — трансляционно-независимое ассоциирование с ЭПР. Оказалось, что мРНК с более длинным полиА-хвостом локализованы преимущественно в мембранных фракциях. Такая особенность (высокий «потенциал TiERA») отмечена прежде всего у сигнальных белков, помогающих клеткам общаться друг с другом и направляющих другие белки. Для таких белков может иметь большое значение скорость их «доставки к месту работы», важно, чтобы они были сконцентрированы в определенных компартментах клетки и готовы к сигнальным событиям.

«Когда мРНК покидают ядро и перемещаются в цитоплазму, их необходимо правильно направить, чтобы достичь соответствующего сайта трансляции белка, — сказал профессор Бин Тиан из Вистаровского института (Филадельфия, США), один из руководителей исследования. — Цитоплазма - это огромное пространство для молекулы РНК. Для сравнения представьте, что вы входите на бейсбольный стадион и вам нужны указания, чтобы добраться до своего места».

Предполагается, что для мРНК мембранных и секретируемых белков, которые используют трансляционный механизм локализации в ЭПР, TiERA может быть конкурентным механизмом: среди этих белков тоже много сигнальных, и взаимодействие между этими механизмами может быть предметом дальнейшего анализа, отмечают авторы.