Опухоли ослабляют амилоидную патологию при болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера и рак относятся к числу самых тяжелых и разрушительных заболеваний. При этом частота БА значительно снижается у пациентов с онкозаболеваниями. (Метаанализ 2020 года, охвативший более 9,6 миллионов человек, показал снижение заболеваемости БА среди онкобольных на 11%.) Механизмы этого явления пока неясны. Исследователи из Хуачжунского университета науки и технологий (Ухань, КНР) установили, что образованию амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера (БА) может препятствовать белок, выделяемый клетками периферической опухоли. В экспериментах на мышах подавление амилоидной патологии сопровождалось восстановлением когнитивных функций.

Белок цистатин С (Cyst-C) производят все клетки, имеющие ядро, и он широко известен как маркер почечной функции, более точный, чем уровень креатинина. В то же время мутации в гене Cyst-C могут приводить к наследственной амилоидной ангиопатии — аутосомно-доминантному генетическому заболеванию, для которого характерны ранние инсульты, внутричерепные кровотечения и деменция. Ранее было показано на мышиной модели БА, что он ингибирует отложение амилоида-бета в головном мозге.

Авторы статьи в Cell вводили опухолевые клетки мышам, моделирующим болезнь Альцгеймера, и показали, что у них после этого уменьшается количество амилоидных бляшек в ЦНС и улучшаются результаты когнитивных тестов. Они подтвердили, что опухолевые клетки секретируют цистатин-с, который преодолевает гематоэнценфалический барьер и попадает в мозг. Там он не только связывается с олигомерами амилоида, но и активирует рецептор TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2) микроглии — резидентных макрофагах ЦНС. В результате запускается фагоцитоз, и микроглия разрушает амилоидные бляшки.

Защитные эффекты наблюдались на нескольких моделях рака, включая рак легких, предстательной железы и толстой кишки. У мышей, у которых в микроглии TREM2 отсутствовал либо содержал мутацию, этот эффект пропадал, как и у мышей с мутацией в Cyst-C.

Известно, что экспрессия TREM2 повышается на миелоидных клетках, окружающих амилоидные бляшки, а мутации в этом рецепторе могут в несколько раз увеличивать риск развития БА. Есть также данные, указывающие на возможность защитного действия растворимой формы TREM2 при БА.

Авторы подтвердили, что уровни цистатина С значительно повышены в крови и спинномозговой жидкости онкобольных и что человеческий Cyst-C также связывается с олигомерами амилоида и активирует TREM2.

Исследование молекулярных механизмов показало, что цистатин С образует «мост», один конец которого связан с амилоидным белком, а другой активирует рецептор TREM2 и запускает в микроглии программу уничтожения олигомера.

Эти результаты способствуют концептуальному прогрессу в нейробиологии рака и открывают новые пути для разработки терапии амилоидной патологии при БА. «У них есть часть головоломки, — говорит Дональд Уивер из Научно-исследовательского института Крембила при Университете Торонто в Канаде, который не принимал участия в исследовании. — Это далеко не полная картина. Но это интересный фрагмент». Он также отметил, что большинство потенциальных лекарств против БА инактивируют, а не активируют белки, — «всегда легче что-то сломать, чем сделать лучше» — и поэтому альтернативный подход особенно интересен.

Экспрессирующие Trem2 макрофаги защищают печень от стеатогепатита