Острое воспаление при COVID-19 ассоциировали с активацией C5a-C5aR1 системы комплемента

Примерно у 15% заболевших COVID-19 развивается острая пневмония, еще у 5% — острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Эти тяжелые состояния вызваны гиперответом иммунной системы на инфекцию и выработкой большого количества провоспалительных цитокинов иммунными клетками (цитокиновый шторм).

Французские ученые исследовали зависимость тяжести воспаления от состояния одной из ее ключевых частей — системы комплемента. Они определили уровни растворимых компонентов этой системы в образцах периферической крови и жидкости после бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) у больных COVID-19 в разных формах: легкой, осложненной пневмонией, а также с развившимся ОРДС.

Исследователи изначально решили сфокусироваться на компоненте C5a системы комплемента, поскольку известно, что он участвует в инициации и поддержании воспалительных реакций, привлекая и активируя нейтрофилы и макрофаги в легких. В анализах 82 обследуемых было обнаружено увеличение уровня этого компонента пропорционально тяжести течения заболевания. Кроме того, вместе с ростом концентрации C5a отмечалось повышение экспрессии его рецептора C5aR1 на поверхности нейтрофилов и моноцитов. Высокий уровень экспрессии C5aR1 сохранялся у больных на протяжении длительного времени (более 10 дней с момента начала стационарного лечения).

Транскриптомный анализ образцов БАЛ показал повышение уровней экспрессии генов провоспалительных цитокинов (CXCL8, CCL2, CCL4, CXCL9, TNF-α и IL-6) у больных с тяжелым течением COVID-19, а иммуногистохимический анализ выявил изменения в количествах миелоидных клеток в сторону увеличения субпопуляций провоспалительных моноцитов (CD14^-/CD16⁺) и макрофагов (CD68⁺/CD163⁺). Полученные результаты позволили авторам сделать вывод, что повышенная выработка C5a и последующее усиление экспрессии его рецептора у больных с тяжелым течением коронавирусной инфекции ведет к привлечению моноцитов/макрофагов в ткани легочного эпителия, потенцируя развитие симптомов ОРДС. Таким образом, искусственное подавление C5a/C5aR1-оси может предотвратить возникновение тяжелых осложнений коронавирусной инфекции.

Эксперимент на генетически модифицированных мышах, экспрессирующих человеческий рецептор C5aR1, показал эффективность применения полностью человеческих моноклональных антител против C5aR1 (авдоралимаб). Терапия авдоралимабом приводила к уменьшению C5a-опосредуемой инфильтрации легких нейтрофилами и моноцитами, адгезии лимфоцитов к стенкам сосудов и препятствовала развитию синдрома острого повреждения легких.

Авторы исследования подчеркивают, что стратегия блокирования рецептора C5a обладает рядом преимуществ по сравнению со связыванием других компонентов комплемента.

Во-первых, связывание C5aR1 моноклональным антителом не препятствует формированию мембраноатакующего комплекса, необходимого в борьбе с бактериальными инфекциями, являющимися распространенным осложнением после вирусного заболевания. Во-вторых, сохранение свободного C5a оставляет возможность его взаимодействия с другим рецептором — C5L2. Хотя пока что функция C5a/C5L2-оси системы комплемента остается не полностью установленной, есть предположение, что рецептор C5L2 уравновешивает комплемент-опосредованный воспалительный иммунный ответ, связывая избыточное количество C5a. Кроме того, ученые предполагают, что селективный контроль над работой системы комплемента открывает перспективы в лечении других, менее распространенных осложнений коронавирусной инфекции, таких как поражения сердца и печени.