От мутационного сценария развития нейробластомы зависит прогноз

Нейробластома — опухоль, возникающая из незрелых нервных клеток нейробластов. Это наиболее распространенный вид опухолей головного мозга у детей. Пациентов с нейробластомой можно разделить на три группы: низкого, среднего и высокого риска. Последняя группа характеризуется плохим прогнозом даже на фоне интенсивной терапии. Геномные исследования выявили изменения, специфические для каждой группы риска. Например, наличие экстрахромосомной ДНК и сегментарные нарушения хромосом свойственны для группы высокого риска, а целые хромосомные аберрации — для группы низкого риска. Авторы работы предположили, что, изучив, какие мутационные сигнатуры встречаются вместе, может выявить новые принципы мутагенеза нейробластомы.

Они проанализировали общедоступные опубликованные данные полногеномного секвенирования 103 пар опухолевых и нормальных тканей, а также 11 неопубликованных полных геномов, которые были получены от пациентов с нейробластомой, проходивших одну и ту же терапию.

Сначала авторы проанализировали однонуклеотидные варианты (SNV). Было выявлено четыре мутационные сигнатуры на основе SNV: SBS3, SBS18, SBS40 и SBS5. Сигнатуры SBS3 и SBS18 были связаны с дефектами гомологичной рекомбинации и с активными формами кислорода соответственно. SBS18 чаще наблюдалась у пациентов из группы высокого риска с амплификацией гена MYCN. С другой стороны, SBS3 была распространена у пациентов из группы высокого риска без амплификации MYCN. SBS40 и SBS5 были ассоциированы с возрастом пациента. Они показывали отрицательную корреляцию с SBS18. SBS5 была распространена среди пациентов из группы низкого риска. Обнаруженные мутационные сигнатуры на основе SNV дифференциально активны в разных группах риска нейробластомы.

Ранее были описаны сложные перестройки, которые происходят на разных этапах развития нейробластомы. Чтобы связать мутационные процессы, приводящие к SNV, со сложными перестройками, авторы определили сроки мутационных процессов в ходе эволюции опухоли. Для этого они применили ультраглубокое секвенирование на независимой когорте из 36 опухолей. После этого они реконструировали эволюционные траектории мутационных процессов на основе плотности частот мутаций и изменений активности мутационных сигнатур. Мутации, обусловленные активными формами кислорода и дефектами гомологичной рекомбинации, чаще встречаются на ранних стадиях развития нейробластомы высокого риска. Свойственные клеткам мутационные изменения накапливаются со временем и проявляются на более поздних стадиях эволюции опухоли. У пациентов из группы низкого риска частота мутационных процессов была стабильной на протяжении всей эволюции опухоли. Результаты свидетельствуют о том, что мутационные процессы в нейробластоме различаются между группами риска.

Далее исследователи изучили сигнатуры, связанные с инсерциями и делециями, и идентифицировали шесть таких сигнатур в нейробластоме. ID1 и ID2, ассоциированные с проскальзыванием репликации, чаще встречались у пациентов из группы высокого риска, особенно у имеющих амплификацию гена MYCN. ID1 и ID2 коррелировали с сигнатурой SBS18, что указывает на совместное возникновение вызванных активными формами кислорода повреждений ДНК и проскальзывания репликации в нейробластомах с амплификацией MYCN.

Если мутационные процессы, связанные с SNV, инсерциями и делециями, изучены хорошо, то о структурных вариантах и изменениях числа копий (CNA) генов известно мало. Так как нейробластомы из разных групп риска несут различные паттерны CNA, исследователи решили провести анализ сигнатур CNA с сигнатурами, связанными с SNV, инсерциями и делециями. CX1 и CX14 — сигнатуры, связанные с изменениями в плечах хромосом, — встречались в основном у пациентов из группы низкого риска. CX3, связанная с дефектами гомологичной рекомбинации, превалировала у пациентов из группы высокого риска, не имеющих амплификации MYCN. CX5, CX7 и CX11 наиболее часто встречались у пациентов из группы высокого риска, имеющих амплификацию MYCN. CX5 и CX11 были связаны с репликационным стрессом и ассоциированы с наличием сигнатур ID1 и ID2.

Также исследователи изучили структурные варианты, встречающиеся в нейробластоме. Три сигнатуры оказались специфичными для изучаемой когорты — это SV1, SV4 и SV5. SV1 встречался у пациентов из группы низкого риска.

Работа позволила выявить три различных мутационных сценария, встречающихся при развитии нейробластомы. Первый сценарий обусловлен повреждением ДНК из-за воздействия активных форм кислорода, проскальзыванием репликации и клеточным стрессом. Данный сценарий характерен для пациентов из группы высокого риска, имеющих опухоль с амплификацией MYCN и экстрахромосомную ДНК. Для второго сценария характерны сигнатуры, ассоциированные с нарушением гомологичной рекомбинации; он также характеризуется комплексными хромосомными перестройками. Такой сценарий чаще встречается у пациентов из группы высокого риска без амплификации MYCN и с низкой выживаемостью. Третий сценарий обусловлен неправильной сегрегацией хромосом, активностью топоизомеразы и присутствием сигнатуры SBS5. Данный сценарий характерен для пациентов из группы низкого риска с хорошим прогнозом.

«Представленные здесь три мутационных сценария не только уточняют наши представления о клинической гетерогенности нейробластомы, но и могут улучшить наше понимание того, как мутационные процессы способствуют возникновению различных вариантов в раке в целом», — говорят авторы работы. Выявленные в данной работы мутационные паттерны в будущем могут помочь в разработке эффективных терапий нейробластомы.

Эффективность лорлатиниба для терапии нейробластомы у детей проверят в фазе 3 КИ