Ответ на ингибиторы контрольных точек при меланоме зависит от истории лечения

При прогрессирующей меланоме пациентам обычно назначается терапия ингибиторами контрольных точек иммунитета, такими как ингибиторы PD-1 и CTLA-4 в комбинации или по отдельности. Однако эффективность лечения варьирует у различных пациентов. Есть необходимость в выявлении предиктивных биомаркеров, которые указали бы на то, что пациент ответит на терапию.

Американские исследователи проанализировали данные семи клинических когорт, куда вошли 514 пациентов с меланомой, получавших лечение ингибиторами контрольных точек иммунитета. Пациентам проводили биопсию опухоли с последующим полноэкзомным секвенированим и секвенированием РНК. Помимо молекулярных данных, анализировались клинические данные: гистологический подтип меланомы, предшествующая иммунотерапия и анти-CLTA-4 терапия, а также критерии оценки объективного ответа при солидных опухолях.

В результате анализа молекулярных и клинических данных было выявлено, что предшествующая терапия меланомы ингибиторами CTLA-4 приводила к геномным и транскриптомным изменениям в опухоли, что способствовало ответу на лечение ингибиторами PD-1. В образцах меланомы после анти-CTLA-4 терапии и ответившей на терапию ингибиторами PD-1 обнаруживались повышенная мутационная нагрузка, признаки воспаления, измененный клеточный цикл. Было выявлено, что предшествующая терапия ингибиторами CTLA-4 ассоциирована с изменениями в микроокружении опухоли. Это и определяет прогноз для ответа на терапию ингибиторами PD-1.

«В нашем большом наборе данных характеристики, которые использовались для прогнозирования ответа на анти-PD-1 терапию, часто называемые биомаркеры, связанные с присутствием определенных типов иммунных клеток в опухоли и генетическим профилем самих опухолей, были изменены в результате предшествующего лечения пациента», — говорит ведущий автор исследования Кэти Кэмпбелл, постдок в Комплексном онкологическом центре Джонсона Университета Калифорнии.

«Поскольку современное лечение меланомы предполагает использование комбинации или последовательной терапии ингибиторами иммунных контрольных точек, наше исследование подтверждает возможность совместной терапии этими препаратами для эффективного лечения меланомы. Исследование также подчеркивает важность предшествующего лечения пациента как фактора, который необходимо учитывать при планировании стратегии лечения», — сказал соавтор исследования доктор Энтони Рибас, директор Программы иммунологии опухолей Комплексного онкологического центра Джонсона и Института иммунотерапии рака Паркера Университета Калифорнии.

Намного меньше различий было выявлено между опухолями, отвечающими и не отвечающими на анти-PD-1 терапию, если человек никогда не получал терапию ингибиторами CTLA-4, что говорит о необходимости уточнения прогностических биомаркеров. Анализ клеточной инфильтрации опухоли с помощью РНК-секвенирования показал, что предшествующее ингибирование CTLA-4 ассоциировалось с инфильтрацией иммунными клетками, такими как CD8+ T-лимфоциты и В-клетки. Это, в свою очередь, ранее уже связывали с лучшим ответом на анти-PD-1 терапию. У пациентов с клиническим ответом на терапию в опухолях отмечалось меньшее количество клеток, обычно ассоциируемых с иммунной супрессией, таких как нейтрофилы и Т-регуляторные клетки, что повышало ответ на анти-PD-1 терапию.

Представленный в исследовании систематизированный анализ набора данных является основой для изучения гетерогенности клинических ответов на ингибиторы иммунных контрольных точек при меланоме. Молекулярные и клинические данные позволяют прогнозировать ответ на анти-PD-1 терапию. Системные подходы необходимы для проведения комплексного анализа данных и для оптимизации стратегий лечения ингибиторами иммунных контрольных точек.

Визуализация CD8+ Т-клеток прогнозирует эффект терапии ингибиторами контрольных точек