Ответ пациентов на иммунотерапию можно предсказать по метаболической сигнатуре опухоли

Иммунотерапия — новый перспективный подход к лечению многих типов рака; собственная иммунная система пациента активируется и мобилизуется ее для уничтожения опухоли. Например, блокада иммунных контрольных точек, таких как PD-1, усиливает активность Т-клеток. Однако эффективность этой терапии сильно варьирует в зависимости от типа рака и индивидуальных особенностей больных, и, к сожалению, далеко не все пациенты отвечают на лечение.

В настоящее время биомаркеры для прогнозирования ответа на иммунотерапию включают PD-1, его лиганд PD-L1, опухолевую мутационную нагрузку (tumor mutation burden, TMB), микросателлитную нестабильность (MSI) и специфические длинные некодирующие РНК (lncRNA), но их прогностическая эффективность ограничена. Недавние исследования показали, что доминирующий метаболический тип опухоли может влиять на клеточный состав и иммунную функцию ее микроокружения. Например, гипоксия снижает pH, стимулирует активность Т-клеток и производство цитокинов, а также регулирует популяцию макрофагов. Тем не менее до сих пор неизвестно, могут ли метаболические гены служить эффективными биомаркерами ответа на иммунотерапию.

Исследователи из Китая использовали методы глубокого обучения для поиска взаимосвязи между метаболическими особенностями опухоли и прогнозом исхода иммунотерапии. Они выявили ряд метаболических классов опухолей, создали показатель, демонстрирующий корреляцию между метаболизмом опухоли и ответом на иммунотерапию, и определили перспективный биомаркер ответа — SETD3.

Авторы работы использовали клинического данные испытания IMvigor210, в которое было включено 348 пациентов с раком мочевого пузыря, получавших ингибитор PD-L1 атезолизумаб.

Команда провела всесторонний анализ генов, связанных с метаболизмом, и выявила четыре класса опухолей с различными метаболическими сигнатурами и уровнями гипоксии — и со значительными различиями в общей выживаемости (OS). Четыре класса были определены следующим образом: метаболически неактивные пациенты с низким уровнем гипоксии (MI/HL), метаболически неактивные пациенты с высоким уровнем гипоксии (MI/HH), метаболически активные пациенты с низким уровнем гипоксии (MA/HL) и метаболически активные пациенты с высоким уровнем гипоксии (MA/HH). MI/HL имели лучшую выживаемость, тогда как MA/HH — худшую.

Удивительно, но пациенты с более длительной и менее длительной выживаемостью не различались по количеству иммунных клеток и экспрессии контрольных иммунных точек. Классы MI/HH и MA/HH показали более высокую инфильтрацию в опухоли иммунных клеток (включая макрофаги, CD4+ Т-клетки, цитотоксические лимфоциты, NK-клетки), чем классы MI/HL и MA/HL, что указывает на более сильный иммунный ответ. Аналогичные результаты были получены и для экспрессии иммунных точек.

Вероятно, иммунные клетки пациентов с меньшей выживаемостью находились в нефункциональном состоянии из-за подавляющего эффекта опухолевого микроокружения на иммунные клетки (конкурентное потребление питательных веществ и низкий pH микросреды). Кроме того, в классе MI/HL опухолевая мутационная нагрузка была значительно выше.

Основные пути, активные в классах MI/HL и MA/HL, оказались связаны с метаболическими процессами. Основываясь на этих результатах, ученые создали метаболический индекс, предназначенный для оценки ответа пациентов на иммунотерапию. Примечательно, что пациенты с более низким метаболическим индексом демонстрировали более высокую общую выживаемость.

Этот показатель был подтвержден на нескольких наборах данных, включая метастатическую уротелиальную карциному, меланому и немелкоклеточный рак легкого, демонстрируя его надежность и применимость к различным типам рака. Кроме того, дальнейший анализ генов, связанных с метаболизмом, выявил, что важным маркером, связанным с общей выживаемостью, является ген SETD3, кодирующий метилтрансферазу.

Таким образом, метаболический показатель может классифицировать пациентов с высоким и низким ответом на иммунотерапию, предоставляя врачам потенциальный инструмент для индивидуальной адаптации лечения.

Калиевый ионный канал перестраивает энергетический метаболизм в раковых клетках