Ожирение способствует развитию рака молочной железы у женщин с мутациями в BRCA

Ожирение (индекс массы тела 30 или выше) — фактор риска развития рака молочной железы среди женщин в период после менопаузы. Неясно, является ли повышенный ИМТ фактором риска для женщин-носительниц мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Ранние исследования показали противоречивые результаты. В новой работе международная группа ученых продемонстрировала, что ИМТ и маркеры метаболической дисфункции положительно коррелируют с повреждением ДНК в нормальном эпителии молочной железы у женщин-носительниц мутаций.

Сначала авторы получили образцы нормальной ткани молочной железы у 69 женщин после мастэктомии. Эта когорта включала женщин с мутациями в генах BRCA1 (n = 40) и BRCA2 (n = 29). ИМТ варьировал от 19,38 до 44,9 на момент хирургической операции.

Окрашивание на маркер двухцепочечных разрывов ДНК γH2AX показало, что ИМТ был положительно ассоциирован с повреждением ДНК в эпителиальных клетках. Также была выявлена положительная ассоциация с возрастом. На связь с ИМТ могут влиять специфические связанные с ожирением факторы, включая инсулинорезистентность и баланс эстрогена.

Чтобы выяснить, какие изменения, связанные с ожирением, происходят в эпителиальных клетках молочной железы и адипозном микроокружении, авторы секвенировали РНК изолированных первичных эпителиальных клеток молочной железы и тканей молочных желез женщин-носительниц мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. У женщин с ожирением увеличилась экспрессия 2329 генов и снизилась экспрессия 1866 генов. Это были гены, связанные с ожирением и метаболической дисфункцией. Также с повреждением ДНК коррелировал биосинтез эстрогена в тканях. На эту связь не влиял ИМТ.

Авторы получили органоиды из эпителиальной ткани молочной железы женщин-носительниц мутаций. В образцах женщин с ИМТ 25 и выше повысилась экспрессия 1144 генов и снизилась экспрессия 537 генов. Все это показывает, что повышение ИМТ у женщин с мутациями в генах BRCA изменяет генную экспрессию в их эпителиальных клетках и адипозном микроокружении. Авторы предположили, что на эпителиальные клетки влияют какие-то внутренние факторы, вырабатываемые микроокружением молочной железы.

Исследователи установили, можно ли снизить уровень повреждения ДНК в эпителиальных клетках, воздействуя на эстрогеновый сигналинг или биосинтез. Для этого использовали препарат фулвестрант, антагонист эстрогеновых рецепторов. Образцы тканей молочной железы были получены у семи носительниц мутаций в генах BRCA. Повреждение ДНК снизилось на 32,5%. Снижения уровня повреждения ДНК можно также добиться, воздействуя на ароматазу метформином.

Далее авторы провели опыты на клетках с гетерозиготным нокаутом BRCA. Они показали, что повреждения ДНК вызывают в том числе факторы, вырабатываемые локально адипозной тканью молочной железы женщин с ожирением или факторами, повышенными при метаболической дисфункции. На клетках дикого типа такого эффекта показано не было.

Повреждения ДНК ассоциированы с раком, но неясно, может ли повышение уровня повреждения ДНК в эпителиальных клетках, связанное с ожирением, увеличивать пенетрантность рака молочной железы. Для прояснения этого вопроса авторы получили мышей с потерей гена Brca1 в гетерозиготе. Мышей кормили едой с высоким или низким содержанием жира. У мышей на высокожировой диете был повышен уровень повреждения ДНК в молочных железах. У животных индуцировали опухолеобразование. Действительно, у мышей с ожирением раньше и чаще формировались опухоли молочных желез.

Все это важно для понимания того, может ли фармакологическое вмешательство снизить риск развития рака молочной железы у женщин-носительниц мутаций в генах BRCA с ожирением. Это могут быть препараты, таргетирующие метаболическое здоровье, вес или эстрогены. Новое исследование показывает потенциал метформина для этих целей, но нужны клинические исследования.

Клиническая значимость белка CAV1 при раке молочной железы зависит от индекса массы тела