Дефицит μ-опиоидных рецепторов превращает голубое пятно в генератор боли

Голубое пятно — норадренергическое ядро в стволе мозга, которое отвечает за реакцию на тревогу и модуляцию боли. В норме голубое пятно обеспечивает анальгезию, то есть подавление болевого сигнала, но есть данные, что при повреждениях оно превращается в генератор хронической боли. Ученые из США проанализировали эту противоречивую роль и описали две популяции нейронов голубого пятна. Одна из них усиливает ноцицепцию, другая, посылающая сигнал в спинной мозг — наоборот. Ключевую роль в контроле активности проноцицептивных нейронов играют μ-опиоидные рецепторы, восстановление сигнала которых может помочь при терапии хронических болей. 

Известно, что вызванная стрессом высокая тоническая активность голубого пятна провоцирует тревожное поведение у мышей и крыс. Исследователи предположили, что она может также подавлять боль при стрессе (само явление уже описано), и проверили это на мышах с помощью оптогенетического ингибирования. В нейронах голубого пятна экспрессировали каналородопсин, активация которого светом подавляла возникновение потенциалов действия. 

Во время теста на горячей пластине ингибирование нейронов голубого пятна не оказывало влияния на мышей, подвергшихся стрессу. Однако в отсутствие стресса оно снижало восприимчивость к боли. Авторы приходят к выводу, что для нормальной ноцицепции нужна базальная активность голубого пятна, но его высокая тоническая активность не обеспечивает стресс-индуцированную ноцицепцию сама по себе. 

Затем ученые задались вопросом, окажет ли ингибирование голубого пятна аналогичный эффект при хронической боли. Эксперимент проводили на мышиной модели нейропатии. Животным перевязали и рассекли большеберцовый и малоберцовый нервы. Как и ожидалось, через неделю это привело к механической гиперчувствительности лапы. Однако подавление активности голубого пятна перестало оказывать антиноцептивный эффект. Он восстановился через четыре недели после травмы.

Голубое пятно посылает проекции в медиальную префронтальную кору (mPFC) — активность в этом случае уже связывали с усилением реакции на боль, — и спинной мозг. Исследователи селективно ингибировали норадренергические нейроны в первом из этих путей. Это, как и подавление активности всего голубого пятна, приводило к антиноцицептивному эффекту. 

Обнаружив, что экзогенное ингибирование нейронов голубого пятна влияет на ноцицепцию, ученые стали искать эндогенный механизм с аналогичным влиянием. Одним из очевидных кандидатов были μ-опиоидные рецепторы — они обладают мощным ингибиторным действием и высоко экспрессируются в голубом пятне. Чтобы проверить их роль, авторы получили мышей с условным нокаутом гена oprm1, кодирующего μ-опиоидный рецептор. При «выключении» oprm1 в норадренергических нейронах голубого пятна у животных снижался болевой порог. При этом глобальный нокаут μ-опиоидного рецептора, напротив, нарушал как ноцицепцию, так и обезболивающее действие морфина. 

Что интересно, нокаут другого эндогенного ингибитора — рецептора к опиоидному пептиду ноцицептину — не был связан с усилением болевой чувствительности. Таким образом, для нормальной ноцицепции требуются μ-опиоидные рецепторы в голубом пятне. 

Затем авторы избирательно нокаутировали orpm1 в нейронах, посылающих проекции в mPFC и спинной мозг. Оказалось, что в первом случае дефицит μ-опиоидных рецепторов снижал порог ноцицепции, а во втором, наоборот, повышал. Селективный нокаут в нейронах, не связанных с модуляцией боли, служил контролем — на ноцицептивное поведение он не влиял. 

Установив, что базовая ноцицепция, опосредованная голубым пятном, двунаправленно модулируется μ-опиоидными рецепторами, авторы показали также, что избирательное восстановление сигнала восстанавливает и нарушенную ноцицепцию в мышиной модели нейропатии. Исходя из полученных данных, ученые предположили, что хроническая боль связана с нарушением сигнала μ-опиоидных рецепторов в голубом пятне. Они подтвердили, что у мышей с условным нокаутом снижалась механическая гиперчувствительность, вызванная нейропатией, при восстановлении экспрессии Oprm1.

Исследователи заключают: ингибирование  популяции нейронов голубого пятна, опосредованное μ-опиоидными рецепторами, имеет решающее значение для регуляции ноцицепции. В отсутствие такого ингибирования активность голубого пятна становится проноцептивной, то есть этот участок мозга превращается в «генератор боли». Обнаруженный механизм может стать мишенью для лечения хронических болевых синдромов, и авторы намерены продолжить изучать его особенности.

Острый стресс ослабляет разные формы зуда у мышей