Острый стресс ослабляет разные формы зуда у мышей

Зуд и боль — это неприятные ощущения, вызванные потенциально вредными раздражителями. Известно, что оба типа этих сенсорных сигналов модулируются состояниями мозга, в том числе тревогой и хроническим стрессом. Нейронные цепи, через которые стресс влияет на восприятие боли, уже описаны, а вот аналогичные механизмы влияния на зуд пока охарактеризованы слабо. Авторы статьи в Cell Reports изучили, как нейроны гипоталамуса влияют на интенсивность ощущения зуда при стрессе у мышей. 

Сперва ученые проверили, влияет ли острый стресс на острый и хронический зуд. Чтобы индуцировать стресс, мышей лишали свободного передвижения — их фиксировали в пластиковой трубке на час. После этого им делали инъекцию хлорохина — вызывающего зуд вещества — в область загривка. Мыши, подвергшиеся стрессу, чесались меньше, чем контрольные, то есть ощущение зуда у них было подавлено. Острый стресс также подавлял зуд при псориазе, вызванном многократным нанесением иммуномодулирующего препарата имиквимода на кожу мышей. 

Чтобы идентифицировать чувствительные к стрессу нейроны латеральной области гипоталамуса (LHA), ученые использовали трансгенных мышей, в активирующихся нейронах которых запускается экспрессия Cre-рекомбиназы. Им в LHA стереотаксически вводили аденоассоциированный вирусный вектор, кодирующий флуоресцентный белок tdTomato в перевернутой ориентации. Введение 4-OHT после острого стресса восстанавливало функциональный ген tdTomato; таким образом ученые пометили нейроны LHA, активировавшиеся при стрессе. Значительная их часть экспрессировала глутаматный транспортер Vglut2, указывая на то, что в основном это возбуждающие глутаматергические нейроны. 

Затем ученые экспрессировали в выявленной популяции нейронов рецепторы, активируемые исключительно синтетическим лигандом (DREADD) и показали, что хемогенетическая активация этих нейронов вызывает у мышей проявления стресса и тревоги. Кроме того, она индуцировала обусловленное отвращение к месту — мыши начинали избегать конкретной камеры, в которой им стимулировали стрессочувствительные нейроны LHA. 

Дальнейшие эксперименты были посвящены тому, как хемогенетическая стимуляция чувствительных к стрессу нейронов LHA влияет на острый и хронический зуд. Авторы выяснили, что их активация смягчает поведенческие реакции мышей на зуд, вызванный хлорохином или гистамином, а также при псориазе — во всех случаях животные меньше чесались. Ингибирование активности этих нейронов, напротив, усиливало острый зуд в месте введения хлорохина. Аналогичным образом стрессочувствительные нейроны LHA опосредовали подавление болевой реакции при остром стрессе. 

В серии опытов с различными неприятными стимулами, в том числе болевыми, авторы показали, что исследуемые нейроны реагируют на стимулы, способные вызвать стресс или тревогу, но не реагируют на болезненные соматосенсорные стимулы напрямую. Несмотря на способность ингибировать зуд, они не активировались у мышей, которым вводили хлорохин. Что интересно, у мышей с псориазом эти нейроны были более возбудимы. Одно из возможных объяснений, предложенных авторами, состоит в том, что хронический зуд (например, при псориазе) сам по себе вызывает стресс. 

Наконец, исследователи выявили непосредственные мишени стрессочувствительных нейронов LHA. Оказалось, что они посылают аксоны к околоводопроводному серому веществу и к ростральной вентромедиальной части продолговатого мозга, и эти проекции участвуют в подавлении острого и хронического зуда. 

Работа демонстрирует, что, в отличие от хронического стресса, который усугубляет зуд, острый стресс способен его подавлять. За это отвечают чувствительные к стрессу нейроны латеральной части гипоталамуса, активации которых необходимо и достаточно для того, чтобы ослабить ощущения зуда. 

Чесание способствует воспалению кожи, но при этом помогает защититься от патогенов