Чесание способствует воспалению кожи, но при этом помогает защититься от патогенов

При болезнях и инфекциях кожи, в том числе при дерматите, врачи рекомендуют избегать чесания, несмотря на зуд, так как оно приводит к воспалению. Однако почесать зудящее место приятно, то есть это поведение «награждается». Из-за этого ученые из Питтсбургского университета (США) предположили, что у чесания могут быть и положительные эффекты. Они описали механизм возникновения воспаления после чесания и выяснили, что оно улучшает защиту организма от микроорганизмов.

Исследование проводилось на мышиных моделях воспаления и кожных заболеваний. Особое внимание ученые уделили двум популяциям нейронов — экспрессирующим MrgprA3 (MrgprA3+, отвечают за восприятие зуда) и Trpv1 (Trpv1+, отвечают за восприятие боли) — а также тучным клеткам, так как именно они опосредуют воспаление при кожных инфекциях.

Для начала ученые с помощью Cre/lox-рекомбинации получили мышей с нокаутом по Mrgpra3. У таких животных отсутствовали MrgprA3+ нейроны, они не воспринимали зуд, вызванный подкожным введением хлорохина, лиганда MrgprA3. Помимо этого, ученые также получили линию мышей, экспрессирующих тормозящие DREADD-рецепторы (рецепторы, активируемые синтетическими лигандами) в Trpv1+ нейронах. При воздействии N-оксида клозапина — агониста DREADD-рецепторов — подавлялись Trpv1+ нейроны, но это не приводило к полному подавлению чесания после введения хлорохина.

Аллергический контактный дерматит ученые моделировали дифтерийным токсином и введением гаптенов — изотиоцианата флуоресцеина (FITC), оксазолона (Ox) или динитрофторобензола (ДНФБ). Через пять дней гаптеном обрабатывали ухо и измеряли его толщину. У контрольных мышей возникал отек, однако у мышей без MrgprA3+ нейронов отек развивался только при воздействии ДНФБ, но не FITC и Ox.

Отсутствие воспаления у мышей без MrgprA3+ нейронов ученые связали с тем, что такие животные меньше чешутся. Эту гипотезу исследователи дополнительно проверяли на мышах, на которых надевали ветеринарные воротники, из-за чего мыши физически не могли чесаться. У таких мышей также не возникало воспаления в ответ на стимуляцию FITC и Ox, но этот эффект не распространялся на ДНФБ.

Авторы подтвердили, что у мышей без MrgprA3+ нейронов и носящих воротник после стимуляции было меньше воспаления и меньше инфильтрации нейтрофилов. Нейтрофилы привлекаются к кожным покровам белком TNF, который выделяется в основном тучными клетками после их дегрануляции. Именно такой механизм воспаления ученые подтвердили на мышах без тучных клеток, а также визуализировав гранулы тучных клеток с использованием авидина. Если мышь не чесалась, то экспрессия TNF была снижена, а дегрануляция тучных клеток происходила с меньшей интенсивностью.

Есть два пути активации тучных клеток — через рецепторы FcεRI и MrgprB2. Ученые активировали их через MrgprB2, воздействуя его агонистами — субстанцией P или синтетическим лигандом 48/80. В результате через 30 минут у мышей развивался отек, который проходил за 10 часов, причем животные не чесались. Когда тучные клетки активировали через рецепторы FcεRI, у животных также наблюдалось воспаление. В этом случае мыши без MrgprA3+ нейронов не чесались, а после отметки в 10 часов у них снизился отек и инфильтрация нейтрофилов, что происходило и у мышей в ветеринарных воротниках. Уровень TNF у этих животных также был снижен. На основе этих данных ученые предположили, что чесание синергически дополняет активацию тучных клеток, привлечение нейтрофилов и воспаление через FcεRI. Этот факт удалось подтвердить на культуре тучных клеток in vitro.

Далее ученые выяснили, что после FcεRI-опосредованной активации тучных клеток Trpv1+ нейроны начинают выделять субстанцию P на том же уровне, что и при введении мышам капсаицина. При этом уровень субстанции P снижался у мышей в ветеринарных воротниках, которые не могли чесаться. Чтобы оценить вклад Trpv1+ нейронов, ученые активировали тучные клетки через FcεRI у мышей с подавляющими DREADD-рецепторами, экспрессируемыми в Trpv1+ нейронах. У таких животных также снижались проявления воспаления, выработка субстанции P и TNF. На основе этого ученые заключили, что в ответ на чесание активируются нейроны, отвечающие за ощущение боли, и начинают вырабатывать субстанцию P, которая, активируя тучные клетки, усугубляет воспаление. Это удалось подтвердить, когда исследователи активировали Trpv1+ нейроны воздействием капсаицина, не давая животным чесаться, и при этом наблюдались схожие воспалительные эффекты.

В то же время исследователи смогли выявить и положительное значение чесания. Они предположили, что из-за чесания нарушается состав кожного микробиома. Результаты секвенирования 16S рРНК и культивирования бактерий кожи показали, что состав микробиома кожи сильно отличается на разных ушах у контрольных мышей — в одно подкожно вводили FITC, а второе не трогали. На одном из них было меньше бактерий типа Firmicutes и представителей родов Staphylococcus, Lysinibacillus и Ligilactobacillus. Такого эффекта не наблюдалось у мышей без Mrgpra3+ нейронов и в ветеринарных воротниках, поэтому ученые сделали вывод, что эти рода пропадают именно из-за чесания.

Особенно ученых заинтересовали стафилококковые бактерии. Недавно было показано, что золотистый стафилококк выделяет протеазу V8, которая, взаимодействуя с рецептором PAR1 на нейронах, может вызывать зуд. Ученые отметили, что некоторые MrgprA3+ нейроны экспрессируют PAR1. Тогда они подкожно ввели протеазу V8 мышам, из-за чего они начали чесаться. Чесание отсутствовало у животных без MrgprA3+ нейронов. То же наблюдалось просто при кожной инфекции S. aureus, которую моделировали нанесением патча с 10⁷ КОЕ.

Через 9 дней после снятия патча с S. aureus, когда у мышей должен был развиться адаптивный иммунитет к патогену, им повторно презентовали его, прокалывая уши иголками, покрытыми 10⁹ КОЕ. Уже через 30 минут после этого наивные мыши начинали чесаться, а сенсибилизированные мыши чесались даже больше. Через 8 часов после этого у сенсибилизированных мышей развился отек, повысилась экспрессия TNF, наблюдалась дегрануляция тучных клеток. Однако все эти параметры отсутствовали у мышей в воротниках или без Mrgpra3+ нейронов. А ведь активация тучных клеток нужна для защиты от бактерий. Так что у сенсибилизированных мышей, которые могли чесаться, количество бактерий на коже было ниже примерно в 10 раз. Таким образом, чесание модулирует защиту носителя от кожных патогенов.

За осязание у человека отвечают не менее 16 различных типов нейронов