Почему делеция Y-хромосомы в соматических клетках повышает вероятность развития рака

Давно известно, что Y-хромосома определяет мужской пол, однако этим ее функции не ограничиваются. Авторы статьи в Communications Biology изучили роль утраты Y-хромосомы — распространенного генетического изменения в соматических клетках у пожилых мужчин, — в канцерогенезе. 

Частичная или полная утрата Y-хромосомы в мононуклеарных периферических клетках — наиболее частое соматическое хромосомное изменение у стареющих мужчин. Она также встречается в раковых клетках, где связана с риском смертности от рака. Уже описана утрата Y-хромосомы в солидных опухолях, таких как рак мочевого пузыря, легких, простаты и толстой кишки. Ученые проанализировали данные полногеномного секвенирования 160 опухолевых линий, полученных от пациентов мужского пола и представленных в энциклопедии клеточных линий рака (CCLE). Покрытие Y-хромосомы оказалось заметно сниженным по сравнению с аутосомами (хромосомы 6, 21 и 22) и X-хромосомой — соотношение числа прочтений Y и 22 хромосомы указывает на частую утрату первой, полную или частичную. 

Затем исследователи определили, какие участки Y-хромосомы затрагивались делециями чаще всего, когда утрата была неполной. Для этого они построили профили плотности прочтений с шагом в 1 килобазу и выяснили, что наиболее сохранные участки располагались вблизи центромеры. Образцы ранжировали по числу интервалов без покрытия; для количественной характеристики авторы создали метрику Y EroSion (YES). Ее высокие значения указывают на наличие протяженных участков без покрытия, а нулевое — на их отсутствие. 

Анализ дифференциальной экспрессии в образцах с высоким и низким YES выявил 30 генов, уровни которых менялись. Из них гены с пониженной при высоком YES экспрессией положительно коррелировали с отношением рисков и статистической значимостью в анализе выживаемости (кривая Каплана-Мейера). Гены с повышенной экспрессией имели менее выраженную связь или даже обратную корреляцию с этими показателями.  

Чтобы выявить гены, чаще всего затрагиваемые при делеции Y-хромосомы, авторы оценили их распределение по участкам с высоким и низким покрытием. Они обнаружили, что чаще всего делеции подвергались 24 белоккодирующих гена. Из них 15 обнаруживались минимум в одном независимом источнике — результатах секвенирования единичных ядер из клеток рака мочевого пузыря или панраковом наборе данных TEMPUS. 

Анализ локусов количественных признаков экспрессии (eQTL) показал, что Y-связанные eQTL находились в часто делетируемых участках — по-видимому, наиболее распространенными делециями затрагивались критически важные регуляторные локусы. Их гены-мишени были распределены по всем хромосомам. 

Сочетание анализа eQTL и дифференциальной экспрессии выявило 268 аутосомных генов, 168 из которых были подавлены, а 100 — активированы при делециях Y-хромосомы. Исследователи уточняют, что сохранившиеся при делециях Y-хромосомные области были связаны с регуляторными сетями, которые модулируют иммунитет, пролиферацию и адаптацию клеток к стрессу. Анализ eQTL на уровне однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) выявил ряд аутосомных мишеней, которые также были распределены по всему геному. Анализ генной онтологии подтвердил их связь с такими функциями, как иммунный надзор, воспалительная сигнализация, дифференцировка клеток, организация тканей, реакция на стресс и запрограммированная клеточная гибель. Из числа них уровни 331 были выше, а 207 — ниже в образцах без потери Y-хромосомы.

Полученные данные указывают на то, что стабильная потеря регуляторных элементов при утрате участков Y-хромосомы ассоциирована с транскриптомными изменениями в масштабах всего генома. Она затрагивает пути, связанные с адаптацией к стрессу, пролиферацией и иммунитетом, что может объяснять связь между утратой участков Y-хромосомы и неблагоприятным прогнозом при раке. 

Подобрать персонализированную химиотерапию помогут сигнатуры хромосомной нестабильности

Дополнительная Y-хромосома повышает риск расстройств аутистического спектра у людей с анеуплоидией