Малая молекула улучшает способность микроглии расщеплять амилоидные агрегаты при болезни Альцгеймера

Малые молекулы, нацеленные на мишень в клетках микроглии, защищают нейроны в мышиной модели болезни Альцгеймера (БА) и, как показывает клиническое испытание, безопасны для людей.

В настоящее время предложены препараты для лечения БА, нацеленные на амилоидные агрегаты, но они дают существенно более скромные клинические результаты, чем надеялись разработчики. Исследователи ищут другие мишени, и в последнее время большой интерес вызывает микроглия — иммунные клетки нервной системы, которые поддерживают функционирование нейронов и удаляют клеточный мусор. Для расщепления бета-амилоида микроглии необходим трансмембранный рецептор TREM2. Кроме того, известны мутации в TREM2, которые коррелируют с более высоким риском развития болезни Альцгеймера с поздним началом, — например, p.R47H (Arg47→His).

Авторы статьи в Science Translational Medicine исследовали две малые молекулы, активирующие человеческий TREM2. В работе участвовали сотрудники компании Vigil Neuroscience (приобретена Sanofi).

VG-3927 (SAR448851) — пероральный низкомолекулярный агонист TREM2, проникающий в ЦНС. Он взаимодействует с трансмембранными доменами TREM2 и его адаптером DAP12, причем работает как «молекулярный клей», способствуя формированию рецепторных комплексов более высокого порядка и передаче сигнала. Активность проявляется в (суб)наномолярнях дозах, отмечают авторы. Помимо VG-3927, в статье фигурирует сходное с ним соединение VG-3909 — инструментальное соединение, применявшееся в доклинических исследованиях.

При добавлении к совместно культивируемым нейронам, астроцитам, и микроглии, полученным из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека, VG-3927 снижал уровни маркеров повреждения нейронов и воспалительных цитокинов.

Опыты in vivo проводили на мышах 5xFAD с мутациями в гене белка-предшественника амилоида и пресенилина 1; у таких мышей быстро прогрессирует амилоидоз, подобный тому, что наблюдается при БА, и развиваются аналогичные симптомы. У мышей 5xFAD низкомолекулярные агонисты TREM2 повышали способность микроглии, в том числе находящейся в бляшках, расщеплять бета-амилоид и активировали метаболизм глюкозы в мозге (снижение метаболизма глюкозы — ранний и прогностически информативный признак БА). В то же время антитело-агонист TREM2, которое связывается с растворимым рецептором, не смогло взаимодействовать с микроглией в бляшках.

Затем команда протестировала возрастающие дозы VG-3927 в ходе первой фазы клинических испытаний (NCT06343636) с участием 115 пациентов, здоровых и страдающих БА. VG-3927 хорошо переносился в дозах до 140 мг и проникал в центральную нервную систему. Он также снижал уровень растворимого TREM2 в спинномозговой жидкости у пациентов с болезнью Альцгеймера, причем снижение было дозозависимым, что подтверждает возможную терапевтическую значимость.

Французская компания Sanofi объявила о планах по приобретению Vigil Neuroscience в мае 2025 года. В пресс-релизе особо отмечалось, что приобретение включает препарат VG-3927 против болезни Альцгеймера, усиливающий нейропротекторную функцию микроглии, который будет оцениваться в клиническом исследовании фазы 2.

Малая молекула обратила вспять симптомы рассеянного склероза у мышей