Метаболизм двух аминокислот повышает агрессивность рака простаты

Рак простаты — второе по распространенности онкозаболевание у мужчин и ведущая причина смертности от рака во всем мире. Терапия, нацеленная на рецепторы к андрогенам, поначалу помогает пациентам, однако у многих развивается к ней устойчивость, которая нередко приводит к кастрационно-резистентной форме заболевания. Все больше данных свидетельствует о том, что характерный признак прогрессирования рака простаты и приобретения устойчивости к терапии — это метаболические перестройки. Авторы статьи в Nature Metabolism показали, что в ответ на антиандрогенную терапию раковые клетки накапливают пропионил-КоА. Он выполняет не только метаболическую, но и сигнальную функцию — стимулирует синтез холестерола и андрогенов de novo, что в итоге обеспечивает устойчивость опухоли к терапии.  

Сперва ученые измерили экспрессию ключевых ферментов катаболизма пропионата в образцах опухолей. Уровни α пропионил-КoA-карбоксилазы (PCCA) и метилмалонил-КoA-эпимеразы — двух ключевых ферментов катаболизма пропионил-КоА в митохондриях — были значительно снижены в метастатическом кастрационно-резистентном раке простаты по сравнению с гормоночувствительными первичными очагами. 

Чтобы оценить функциональную роль накопления пропионил-КоА, ученые искусственно повысили его уровень в раковых клетках — они добавляли пропионил-L-карнитин или подавляли экспрессию PCCA. Это не оказало значимого влияния на пролиферацию клеток LNCaP или 22Rv1 (линии рака простаты) в монослойной культуре. Однако в трехмерной культуре — сфероидах и органоидах — оба подхода усилили рост клеток. Авторы подчеркивают, что 3D-модели точнее имитируют метаболический стресс в опухолевом микроокружении.

Пропионил-КоА может образовываться в клетке разными путями — расщепление жирных кислот с нечетным числом атомов углерода, боковых цепей холестерина, пропионата или некоторых аминокислот (изолейцина, валина, треонина и метионина). Исследователи проверили, как лишение каждого из потенциальных источников повлияет на уровни пропионил-L-карнитина в клетках LNCaP. Наиболее выраженный эффект оказывал дефицит изолейцина и валина. Отслеживание этих аминокислот с помощью радиоактивной метки (13C) подтвердило этот результат — примерно 70% всего пропионил-КоА образовывалось из них. 

Затем ученые проверили, повлияет ли на прогрессию рака изменение питания. Они разработали диету, в которой потребление изолейцина и валина было снижено до 25% от стандартного (общее потребление белка компенсировали за счет других аминокислот). У мышей такой режим значительно снижал уровни изолейцина, валина и фосфолипазы С в крови. Он также подавлял рост ксенотрансплантатов, полученных из клеток кастрационно-резистентного рака простаты. В самих опухолях снижался уровень пропионил-L-карнитина, они экспрессировали меньше маркеров пролиферации (Ki-67, PCNA и MCM2) и не так активно метастазировали в легкие. 

Секвенирование РНК клеток LNCaP с нокдауном PCCA выявило, что помимо ожидаемого нарушения метаболизма пропионата происходила активация генов биосинтеза холестерина. Это подтвердилось и на липидомном уровне — через три дня после обработки LNCaP пропионил-L-карнитином в них увеличивалось содержание липидов, в первую очередь эфиров холестерина. Холестерин необходим для множества ключевых клеточных процессов, включая синтез стероидов de novo — в том числе андрогенов, на которые нацелена терапия рака простаты. Авторы подтвердили, что уровни андрогенов также возрастают при накоплении пропионил-КоА. 

При этом как нокдаун PCCA, так и обработка пропионил-L-карнитином избирательно увеличивали уровень ядерной активной формы SREBP2 — основного фактора транскрипции, регулирующего гены синтеза и поглощения холестерина. Дальнейший анализ показал, что пропионил-КоА повышает стабильность этого фактора за счет сайт-специфичного пропионилирования, которое препятствует навешиванию убиквитиновой метки. Нокдаун SREBP2 препятствовал накоплению андрогенов в ответ на повышение уровня пропионил-КоА. 
Ученые предположили, что в ответ на ингибирование рецепторов к андрогенам клетки рака простаты накапливают пропионил-КоА — это могло бы служить механизмом адаптации опухоли к стрессу, вызванному терапией. Гипотезу подтвердили на культурах органоидов. 

Таким образом, пропионил-КоА — сигнал, который позволяет опухолям простаты адаптироваться к антиандрогенной терапии. В условиях стресса, вызванного препаратами, раковые клетки усиленно накапливают пропионил-КоА, синтезируя его в основном из валина и изолейцина. Его накопление стимулирует биосинтез холестерола и затем стероидов, в том числе андрогенов, de novo, и способствует формированию резистентности. Авторы предлагают рассмотреть метаболизм изолейцина и валина как потенциальные мишени, которые могли бы снижать резистентность рака простаты к терапии. 

Агонисты PPARγ, применяемые при диабете 2 типа, могут быть эффективны против рака простаты