Агонисты PPARγ, применяемые при диабете 2 типа, могут быть эффективны против рака простаты

На рак предстательной железы приходится около 29% случаев онкологических заболеваний в западных странах, при этом у мужчин он второй из раков по частоте встречаемости. Несмотря на лечение, тяжелое как физически, так и психологически, этот рак часто дает рецидивы, становится резистентным к терапии и вызывает каждую восьмую смерть от рака у мужчин в Австрии. Поэтому требуются новые, более эффективные подходы к его лечению. При этом люди из группы риска по раку простаты — пожилые мужчины — подвержены также повышенному риску развития сахарного диабета 2 типа. Сведения о взаимоотношениях этих двух болезней противоречивы, в том числе имеются данные о том, что лекарства, назначаемые при диабете 2 типа, снижают вероятность рака простаты.

В связи с этим внимание исследователей привлекли тиазолидиндионы, агонисты белка PPARγ (активируемого пероксисомным пролифератором рецептора гамма, peroxisome proliferator-activated receptor gamma). Уже более 20 лет тиазолидиндионы применяются для лечения диабета 2 типа. Белки PPAR локализованы в ядре и участвуют в регуляции глюкозного и липидного обмена. В новой работе исследованы следующие противодиабетические препараты: пиоглитазон — агонист PPARγ, повышающий чувствительность клеток к инсулину, безафибрат — агонист PPARα, применяемый против гиперлипедемии, и тезаглитазар — агонист обоих белков. Многообещающие результаты показал пиоглитазон.

Из базы Prostate Cancer Atlas авторы взяли данные по экспрессии генов PPARA (кодирует белок PPARα), PPARD (кодирует белок PPARδ) и PPARG (кодирует белок PPARγ) на разных стадиях развития рака простаты. Анализ этих данных показал, что высокий уровень экспрессии гена PPARG коррелируют с низкой безрецидивной выживаемостью и свойственна пациентам с метастатическим раком. По разнице в экспрессии этого гена исследователи выбрали клеточные культуры для дальнейших исследований — 22RV1 (низкая экспрессия PPARG, первичный рак простаты) и PC3 (высокая экспрессия PPARG, метастатический рак).

Далее выбранные клеточные культуры подвергали воздействию исследуемых лекарств в дозировках 10, 50, 100, 200 и 300 µM (микромоль/литр), а затем проверяли их метаболическую активность с помощью резазуринового теста. Тезаглитазар и пиоглитазон снижали метаболическую активность клеток обеих линий по сравнению с контролем, и этот эффект зависел от дозы и от времени воздействия, в то время как безафибрат не оказал на клетки существенного влияния. Кроме того, воздействие тезаглитазара и пиоглитазона в течение 72 часов снижало содержание ДНК в клетках обеих линий, в то время как воздействие безафибрата не влияло на этот показатель. При этом ни один из препаратов ни в одной из клеточных линий не индуцировал апоптоз, что было показано методом поточной цитометрии. Таким образом, тезаглитазар и пиоглитазон подавляли пролиферацию клеток первичного и метастатического рака простаты, а безафибрат — нет. Кроме того, тезаглитазар и пиоглитазон снижали содержание белка PPARγ в клетках метастатического рака простаты.

Все три исследуемых препарата существенно изменяли протеом обеих клеточных культур. Так, в клетках первичного рака простаты повышалось содержание синтазы жирных кислот (FASN), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) и гексокиназы 1 (HK1), а содержание виментин снижалось. На клетки метастатического рака простаты почти не влиял безафибрат, а тезаглитазар и пиоглитазон значительно снижали содержание FASN, G6PD и HK1.

На метаболом обеих клеточных линий наиболее существенно влиял пиоглитазон. Он снижал уровень синтеза АТФ за счет окислительного фосфорилирования, переключая клетки первичного рака простаты на гликолиз, а клетки метастатического рака — на окисление жирных кислот. Кроме того, в клетках первичного рака простаты он повышал уровень эпителиального маркера Е-кадгерина.

Анализ методом зарастания царапины (scratch-wound assay, анализ миграции клеток в зону царапины на клеточном монослое) показал, что пиоглитазон значительно подавлял миграцию клеток первичного рака простаты и давал тенденцию к снижению уровня миграции клеток метастатического рака.

Эксперимент in vivo провели на иммунодефицитных мышах NSG, которым вводили клетки обеих линий. После образования опухолей в течение 14 дней мышам перорально давали тезаглитазар, пиоглитазон и контрольный раствор. Начиная с шестого дня применения, пиоглитазон снижал объем опухолей, в то время как тезаглитазар не показал такого эффекта.

Таким образом, было экспериментально показано, что лекарство от диабета 2 типа — пиоглитазар, агонист белка PPARγ, — подавляет пролиферацию и миграцию клеток рака простаты, перепрограммирует их метаболизм и подавляет рост опухолей in vivo. «Это дает нам основания предполагать, что применение лекарств, мишень которых — PPARγ, может представлять собой новый подход к лечению рака простаты», — поясняет руководитель исследовательской группы Лукас Кеннер из отделения патологии Венского медицинского университета.

Инсулинрезистентные адипоциты повышают агрессивность рака молочной железы с помощью экзосом