Инсулинрезистентные адипоциты повышают агрессивность рака молочной железы с помощью экзосом

Ожирение и такие ассоциированные с ним состояния, как инсулинорезистентность и сахарный диабет 2 типа, представляют собой глобальную проблему — по данным Международной Федерации Диабета (IDF), только от сахарного диабета 2 типа по всему миру страдают 537 миллионов человек . Известна связь этих состояний с повышенным риском развития сердечно-сосудистых, онкологических и других заболеваний. Ученые из Бостонского университета и Бостонского медицинского центра проанализировали одну из таких ассоциаций — они охарактеризовали, как связаны ожирение и трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ).

ТНРМЖ — разновидность карциномы молочной железы, которая характеризуется отсутствием экспрессии HER2, рецепторов эстрогена и прогестерона. Данный тип опухолей составляет 11-20% всех карцином молочной железы и характеризуется более низкими показателями выживаемости. Многие из современных методов таргетной терапии неэффективны при ТНРМЖ, а сами раковые клетки обладают повышенной склонностью к эпителиально-мезенхимальному переходу (ЭМТ). При данном типе опухолей нередко обнаруживаются метастазы в головной мозг.

Необходимость разработки новых подходов к лечению заставила исследователей обратить внимание на роль микроокружения опухоли, в частности, адипоцитов. Они составляют основу опухолевого микроокружения при РМЖ, однако их метаболизм и влияние на опухоль изучены слабо. Однако было показано, что ожирение чаще встречается у женщин с ТНРМЖ, чем с другими типами рака молочной железы (49,6% и 35,8%, соответственно), что позволяет предполагать особую роль жировой ткани в развитии именно этих опухолей.

Авторы работы исследовали роль экзосом, продуцируемых адипоцитами, на поведение ТНРМЖ. Для этого они использовали культуру мышиных преадипоцитов 3T3-L1, которые дифференцировали в зрелые адипоциты. Часть адипоцитов обрабатывали фактором некроза опухоли альфа (TNF-α) для индукции инсулинорезистентности. После этого из адипоцитов выделяли экзосомы, которыми обрабатывали клетки 4T1 — мышиной модельной культуры ТНРМЖ.

После обработки экзосомами ученые секвенировали РНК клеток 4T1. В опухолевых клетках, обработанных экзосомами из инсулинрезистентных (IR) адипоцитов, значительно выше была экспрессия генов, связанных с ЭМТ. При этом в обеих группах, в том числе при обработке экзосомами из чувствительных к инсулину (IS) адипоцитов, экспрессия таких генов была выше, чем в отсутствие обработки экзосомами. Кроме того, после обработки в опухолевых клетках усиливалась активность сигнальных путей, связанных с инвазией, метастазированием и прорастанием сосудов в опухоль (пути WNT, HIF1-α и др.). Напротив, сигнальный путь PTEN, супрессирующий развитие опухоли, оказался подавлен. При этом опухолевые клетки, обработанные экзосомами из IR-адипоцитов, демонстрировали более высокую способность к миграции по сравнению с двумя другими группами.

Затем влияние экзосом на опухоль проверили in vivo — культивированные раковые клетки вводили мышам. Опухоли из клеток, обработанных экзосомами IR-адипоцитов, оказались агрессивнее — маркерами этого были виментин и Ki-67, выявленные методами иммуногистохимии. Кроме того, такие опухоли характеризовались более высокой экспрессией гликопротеина PECAM-1/CD31 — маркера эндотелия сосудов, — что свидетельствует о более развитом кровоснабжении этих опухолей. Изучение внутренних органов выявило наибольший объем метастаз в головном мозге у тех мышей, которым подсаживали обработанные экзосомами IR-адипоцитов опухоли. Клетки в метастатических очагах при этом были меньше, активнее пролиферировали и имели неправильную форму с большим числом отростков.

Далее ученые проанализировали открытые данные по человеческим опухолям из базы METABRIC и Атласа ракового генома (TCGA). Они оценивали экспрессию генов и активности сигнальных путей, выявленных в мышиных моделях ТНРМЖ. Проведенный затем анализ выживаемости показал, что общая выживаемость пациентов была ниже, если их опухоли по геномному профилю были похожи на мышиные опухоли, обработанные экзосомами IR-адипоцитов.

Последним этапом стал анализ различий между экзосомами адипоцитов из двух групп. Основываясь на результатах своих предыдущих работ, исследователи сосредоточились на различиях в составе экзосомальных микроРНК. В экзосомах, полученных из IR-адипоцитов, обнаружилось больше микроРНК miR-145a-3p. Роль данной молекулы в формировании агрессивного фенотипа ТНРМЖ подтвердилась в опытах с клетками линии 4T1 — обработка этой микроРНК усиливала способность клеток к миграции.

Авторы статьи призывают к более тщательной оценке метаболического статуса пациентов с ТНРМЖ. Полученные результаты могут способствовать обнаружению новых биомаркеров и улучшению схем лечения в случаях, когда онкозаболевание сопровождается ожирением, диабетом 2 типа или инсулинрезистентностью.

Везикулы из экспрессирующих ганглиозиды клеток меланомы стимулируют опухолеобразование