Один и тот же тип иммунных клеток размножается у вирусных больных и у супердолгожителей

Супердолгожители — люди, дожившие до 110 лет и старше, — служат примером здорового старения. Эти люди достигают долголетия и сохраняют более «молодые» иммунный, сердечно-сосудистый и эпигеномный профили, чем можно было бы ожидать для их хронологического возраста. Ученые из Японии показали, что в здоровом старении и долголетии могут участвовать цитотоксические CD4 T-лимфоциты — иммунные клетки, которые редко встречаются в периферической крови обычно размножаются при вирусных инфекциях. Однако у супердолгожителей их количества неожиданно высоки.

Предыдущая работа этой же исследовательской группы показала, что у долгожителей — 100 лет и старше — повышено содержание цитотоксических CD4 T-лимфоцитов (CD4 CTL) в периферической крови. Теперь ученые проанализировали их роль подробнее. Они пригласили к участию в исследовании 8 доноров в возрасте 70–90 лет, 10 долгожителей и 10 супердолгожителей. У всех участников собрали Т-клетки крови и проанализировали их транскриптом, поверхностные белки и Т-клеточные рецепторы (TCR). 

В общей сложности авторы получили около 43,5 тысяч Т-клеток. Классификация разделила их на 13 кластеров, из которых четыре содержали CD4, три — CD8 и один — γδ Т-клетки. Эти три категории были основными. Кластер CD4 T-клеток разделялся на цитотоксические, наивные, хелперные и регуляторные Т-клетки. Ученые сравнили соотношение этих популяций в трех группах доноров и обнаружили, что доля CD4 CTL увеличивалась с возрастом. Медианные значения составили 4,0%, 9,6% и 17,6% соответственно. 

Экспансия CD4 CTL не была уникальной для долгожителей — наиболее высокая их доля обнаружилась у 90-летнего донора, который при этом был клинически здоров.

Динамика подтвердилась и на открытых наборах данных, охватывающих более 5 млн клеток от доноров от 0 до более чем 110 лет. Доля CD4 CTL была сравнительно низкой у молодых людей, но медиана и дисперсия этого показателя заметно увеличивались в пожилом возрасте — активный рост популяции CD4 CTL начинался примерно в 100 лет. 

Затем ученые отследили трансдифференцировку CD4 T-хелперов в цитотоксические клетки. Они обнаружили, что CD4 CTL отличаются от остальных подгрупп этого кластера утратой костимулирующих факторов CD27 и CD28. Часть этих клеток экспрессировала CD8, но значительно меньше, чем канонические CD8 T-лимфоциты. При этом авторы выявили и промежуточную популяцию — CD27⁻CD28⁺, которая составляла 10,5% от всего кластера. Присутствие клеток CD27⁺CD28⁻ было минимально, и авторы предположили, что это указывает на последовательное изменение экспрессии — сначала происходит утрата CD27, затем CD28. 

Анализ TCR выявил ряд особенностей цитотоксических CD4 Т-клеток: во-первых, у долгожителей они подвергались клональной экспансии. Наиболее распространенный клон в среднем занимал 33,3% популяции CD4 CTL, а у одного донора даже более половины. Кроме того, в них экспрессировался ген TCRγ, который обычно отсутствует в каноничных αβ Т-клетках. 

Чтобы выявить возможные мишени, ученые сравнили гипервариабельные участки (CDR) Т-клеточных рецепторов с общедоступными базами данных. Последовательности CDR3β ведущих клонов совпадали с последовательностями Т-клеток, размножающихся в опухолях — немелкоклеточном раке легких, раке молочной железы или гепатоцеллюлярной карциноме. При этом ни у одного из долгожителей и супердолгожителей не было в анамнезе этих видов рака. Авторы предполагают, что экспансия CD4 CTL может отражать адаптацию организма к присутствующему опухолевому антигену, то есть быть ранним ответом на субклинические состояния. 

Наконец, эксперименты по стимуляции CTL показали, что каждый клон разделяется на несколько подтипов, которые отличаются паттернами экспрессии интерлейкинов. 
Полученные данные указывают на возможную связь цитотоксических CD4 Т-клеток с долгожительством — они подвергаются клональной экспансии и последующему расхождению внутри клона, адаптируясь к постоянной стимуляции антигеном. Это может подавлять рак и тем самым способствовать долголетию. 

Мультиомное профилирование 116-летней женщины выявило факторы устойчивости к возрастным заболеваниям

Долгожители имеют меньше мутаций потери функции