Пациенты с большим разнообразием HLA лучше отвечают на иммунотерапию рака

Человеческим лимфоцитарным антигенам свойственно чрезвычайное генетическое разнообразие, эволюционно сформировавшееся как механизм защиты от патогенов. Выяснилось, что степень полиморфизма в локусах HLA I также оказывает влияние на эффективность иммунотерапии.

Credit:
Пресс-релиз Общества Макса Планка

Иммунотерапия контрольных точек — один из самых перспективных методов современной онкологии, тем не менее далеко не во всех случаях наблюдается ответ на нее. Важный фактор, определяющий способность отвечать на иммунотерапию контрольных точек — мутационная нагрузка опухоли, отражающая число опухолевых антигенов, которые могут презентироваться в составе главного комплекса гистосовместимости (MHC) и распознаваться иммунными клетками. Другим ключевым фактором является гетерозиготность по локусам HLA-I (HLA, Human Leukocyte Antigens — главный комплекс гистосовместимости у человека; HLA-I презентируют пептиды из цитоплазмы самой клетки).

Человеческие лимфоцитарные антигены I класса (HLA-I) представляют собой антигенпрезентирующие молекулы на поверхности большинства клеток организма. Гены HLA-I сгруппированы в три локуса — А, В и С, каждый из которых отличается высокой степенью полиморфизма, причем основная доля различий приходится на домен, связывающий антигенный пептид. Согласно существующей гипотезе, большее количество различий между двумя аллелями повышает разнообразие презентируемых в составе HLA-I пептидов. Этот параметр также связали со способностью организма отвечать на иммунотерапию контрольных точек.

Авторы исследования, опубликованного в Nature Medicine, проанализировали несколько выборок пациентов с немелкоклеточным раком легкого или меланомой, проходивших иммунотерапию контрольных точек иммунитета — PD-1 либо CTLA-4. Для каждого из пациентов проводилось секвенирование экзома ДНК и последующее сравнение последовательности пептидсвязывающих доменов HLA. В качестве величины, характеризующей степень разнообразия HLA, использовалось грэнтемовское расстояние (Grantham's distance), которое описывает физико-химические различия между аминокислотными последовательностями с учетом состава самой последовательности, полярности аминокислотных остатков и их размеров. Этот показатель вычисляли для каждой пары аллелей — в локусах А, В и С, а затем вычислялось среднее грэнтемовское расстояние для данного пациента. Граница высокого разнообразия HLA проводилась по верхней квартили в анализируемой выборке.

Первая выборка состояла из 100 пациентов с меланомой, получавших терапию антителами к CTLA-4. Вторая выборка включала 76 пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших терапию антителами к PD-1. Все пациенты в данной выборке были полностью гетерозиготны по HLA. Третья выборка состояла из 95 полностью гетерозиготных по HLA пациентов с меланомой, получавших терапию антителами против PD-1.

Анализ всех трех выборок показал, что у пациентов с высоким разнообразием HLA отмечается более высокая общая выживаемость. При рассмотрении суммарной выборки доля пациентов, для которых удалось достичь положительного клинического результата, существенно отличалась в группах с высоким и низким разнообразием HLA. Среди пациентов с высоким разнообразием HLA отмечается положительный клинический результат для 27 человек против отсутствия успеха терапии у 20 человек. В то же время для 102 пациентов с низким разнообразием HLA показано отсутствие клинического результата и только у 48 — его наличие.

Для полностью гетерозиготных по HLA пациентов наблюдалась схожая картина: при высоком разнообразии HLA 20 пациентов демонстрируют успешный результат терапии, а 16 — его отсутствие. При низком разнообразии отмечается отсутствие успеха терапии у 75 пациентов, а положительный результат у 41.

Полученные данные демонстрируют важность генетического разнообразия HLA-I для формирования у пациента ответа на иммунотерапию контрольных точек. При большем числе расхождений между аллелями возможна презентация более широкого спектра пептидов, доступных для распознавания Т-клетками. «Более высокое разнообразие генов HLA повышает шансы иммунной системы распознать раковые клетки как чужеродные и атаковать их», — объясняет доктор Тобиас Ленц (Институт эволюционной биологии Макса Планка, Плён, Германия), один из руководителей работы.

Источники

Chowell D. et al. // Evolutionary divergence of HLA class I genotype impacts efficacy of cancer immunotherapy // Nature Medicine, 2019, 25, 1715–1720; DOI: 10.1038/s41591-019-0639-4

Цитата по пресс-релизу

Добавить в избранное

Вам будет интересно