Паттерн повреждений ДНК при УФ облучении помогает спрогнозировать развитие меланомы

Согласно современной парадигме онкологии, все опухоли так или иначе являются результатом соматических мутаций. Новая информация о мутациях, ассоциированных с онкогенезом, важна как для понимания механизмов возникновения и развития опухолей, так и для назначения терапии и мониторинга её эффективности. В последнее время благодаря технологиям высокопроизводительного секвенирования, удалось получить данные о закономерностях и паттернах геномного масштаба в появлении и распределении опухолевых мутаций. Такие паттерны назвали сигнатурами мутаций.

Ранее проведенные исследования показали, что мутации, характерные для различных типов опухолей, могут иметь специфические сигнатуры. Оказалось, что частота замен пиримидиновых оснований (C>A, C>G, C>T, T>A, T>C, T>G) зависит от типа опухоли. Если рассматривать также 5′- и 3’-нуклеотиды, прилежащие к такой замене, получаем 96 типов замен, различные соотношения которых в разных видах опухолей и называются сигнатурами. Авторы статьи в Nature, доступной по ссылке выше, выделяют 21 такую сигнатуру.

В случае мутаций, вызванных формированием пиримидиновых димеров, 5’- концевым прилежащим нуклеотидом будет также пиримидин, с наибольшей вероятностью — одноименный с мутирующим нуклеотидным основанием.

В описываемой работе авторы попытались связать известные на данный момент сигнатуры мутаций и прогноз по выживаемости при меланоме, вызванной ультрафиолетовым излучением. УФ-излучение индуцирует формирование пиримидиновых димеров, некорректная репарация которых сопровождается нуклеотидными заменами. Анализ ДНК меланом, вызванных средне- и длинноволновым УФ-излучением, показал преобладание в них определенной мутантной сигнатуры (№ 7 по вышеприведенной классификации). Она вызвана образованием цитидиновых димеров и последующей заменой C>T в процессе репарации ДНК. Статистический анализ показал, что данная сигнатура ассоциируется с более благоприятным прогнозом и увеличенной продолжительностью жизни по сравнению с остальными сигнатурами и несигнатурными мутациями, выявленными при меланоме. Кроме того, сигнатура 7 ассоциируется с повышенным общим уровнем нуклеотидных вариаций и с повышенной частотой мутаций в нескольких генах, одних и тех же у разных пациентов.

В сравнительных экспериментах на лабораторных мышах, несших мутацию по гену BRAF, которая сама по себе является онкогенной, было показано, что коротко- и средневолновое УФ-излучение действует кумулятивно с мутацией, индуцируя меланомы. Большинство этих меланом несло сигнатуру 7. Так же, как и у людей, эта сигнатура ассоциировалась с повышенной выживаемостью; точно так же был повышен общий уровень мононуклеотидных мутаций и мутаций в той же группе генов, что у человека. При этом длинноволновое УФ-излучение не вызывало мутаций, ассоциированных с какой-либо сигнатурой, как и спонтанный генезис меланом на фоне мутантного гена BRAF.

Тем не менее причины формирования различных сигнатур при меланоме остаются неизвестными. Очевидно лишь то, что сигнатура 7 может служить эффективным диагностическим и прогностическим инструментом, а также то, что даже средневолновой ультрафиолет может вызвать формирование опухоли всего за четыре непродолжительных сеанса облучения.