Пептидная вакцина эффективна при лечении H3K27M+ диффузной глиомы

H3K27M⁺ диффузные срединные глиомы — крайне агрессивный и неизлечимый на данный момент тип злокачественных новообразований. Для него характерна замена лизина на метионин в гистоне H3 в клетках-предшественниках олигодендроцитов. В новой работе, опубликованной в Nature Medicine, описан первый опыт применения пептидной вакцины, таргетирующей мутантный гистон (H3K27M). Применение вакцины на восьми пациентах позволило достичь медианы выживаемости без прогрессирования 6,2 месяцев, медианы общей выживаемости 12,8 месяцев и стабильной ремиссии у одного пациента.

Вакцина H3K27M-vac представляет из себя относительно длинный (27 аминокислот) фрагмент мутантного гистона. Предыдущие работы группы показали, что вакцина способна вызывать CD4⁺ T-клеточный иммунный ответ на мышиных моделях глиомы.

В исследовании приняли участие восемь пациентов (средний возраст 28 лет), которые не удовлетворяли требованиям для включения в проходящее на тот момент клиническое испытание H3K27M-vac. Введения вакцины было одобрено в рамках «сочувственного применения», позволяющего использовать еще не одобренные препараты в случаях, когда альтернативные методы лечения не работают.

Пациенты получали H3K27M-vac путем подкожных инъекций раз в две недели на протяжении шести недель, далее каждый месяц на протяжении четырех месяцев и далее раз в три месяца вплоть до прогрессии заболевания. Пять пациентов также получали анти-PD1 терапию ингибиторами контрольных точек иммунитета. За исключением легких локальных реакций в месте инъекции, побочных эффектов от применения H3K27M-vac не наблюдалось.

По результатам анализа ELISpot у пяти из восьми пациентов (62,5%) наблюдался H3K27M-специфичный иммунный ответ. Медиана времени до проявления иммунного ответа составила четыре недели (что соответствует двум дозам вакцины). У четырех и пяти пациентов наблюдалось снижение выраженности иммунного ответа со временем.

Клиническое улучшение, определенное по уменьшению площади опухоли на радиологических снимках, наблюдалось у шести пациентов. У пяти пациентов с иммунным ответом улучшение наблюдалось вскоре после первого положительного ELISpot теста. Медиана выживаемости без прогрессирования у всех восьми пациентов составила 6,2 месяца; медиана общей выживаемости составила 12,8 месяцев. Один пациент достиг полной ремиссии, которая сохранялась вплоть до конца периода наблюдения (31 месяц).

Анализ фиксированных тканей опухоли методом близкого лигирования показал колокализацию неоэпитопа H3K27M с антиген-презентирующими комплексами иммунных клеток (HLA-DR). При этом уровень экспрессии HLA-DR был положительно ассоциирован с эффективностью терапии.

Наконец, повторная стимуляция периферических CD8⁺ и CD4⁺ Т-клеток мутантным H3 пептидом и пептидом дикого типа показала, что H3K27M-специфичный иммунный ответ опосредуется CD4⁺ Т-клетками и может быть подавлен антителами, блокирующими MHC класса II, но не класса I.

Таким образом, работа показала безопасность и потенциальную эффективность вакцин, использующих длинные пептиды для лечения H3K27M⁺ срединных диффузных глиом. В настоящее время проходит клиническое исследование фазы 1, интегрирующее H3K27M-vac и атезолизумаб (анти PD-1 препарат) в стандартную химиотерапию.

Пероральный препарат для лечения глиомы прошел фазу 3 клинических исследований