Почему мелкоклеточный рак шейки матки такой агрессивный

На мелкоклеточный рак шейки матки (small cell cervical carcinoma, SCCC) приходится всего 0,9% случаев всех инвазивных раков шейки матки. Тем не менее это агрессивный рак, который быстра метастазирует, и пятилетняя выживаемость у людей на поздних стадиях составляет всего 0–14%. Из-за редкости SCCC мало известно о генетических аберрациях, ассоциированных с этой патологией, а также о связи SCCC со встраиванием вируса папилломы человека (HPV).

Исследователи из Китая искали места встраивания HPV в 150 образцах, фиксированных в формалине и залитых парафином (FFPE-образцах). Они также выполнили полногеномное секвенирование 16 парных образцов раковой и здоровой тканей, полноэкзомное секвенирование десяти опухолевых образцов и секвенирование транскриптома 19 образцов опухолевых тканей и 18 образцов здоровых тканей.

Всего авторы выявили 2 269 сайтов встраивания HPV (тип HPV18: 63,29%; HPV16: 36,71%). Подробно рассмотрели 381 сайт, включая 55 сайтов, выявленных с помощью полногеномного секвенирования. HPV обычно встраивается в межгенные и интронные области генов, часто затронуты гены семейств MYC, SOX, NR4A, ANKRD и CEA. Причем при SCCC папилломавирус чаще встраивается в гены семейства MYC, чем при других подтипах рака шейки матки. Интересно, что HPV18 обычно встраивается в гены семейства MYC, а HPV16 — в гены семейств SOX2 и NR4A.

В почти в половине случаев сайты встраивания HPV находились рядом с двумя онкогенами и более, что может объяснить агрессивный фенотип этого рака. Вокруг сайтов встраивания HPV авторы отметили тандемные дупликации, а также амплификации длинных кодирующих областей HPV. Авторы предполагают, что встраивание папилломавируса вызывает дупликацию онкогенов (MYCN, MYC и NR4A2), формирование слияний (FGFR3–TACC3 и ANKRD12–NDUFV2) или активацию генов (MYC) из-за присутствия вирусных регуляторных элементов. В образцах SCCC редко находили мутации, инактивирующие гены-супрессоры опухолей, в отличие от мелкоклеточного рака легких.

Таким образом, исследователи впервые выявили изменения в геноме человека, вызванные встраиванием HPV, при мелкоклеточном раке шейки матки. Намного чаще оказались затронуты гены семейства MYC. Ученые нашли возможное объяснение агрессивному фенотипу этого подтипа рака. Они также обнаружили потенциальные молекулярные критерии, которые, как они надеются, впоследствии можно будет использовать для диагностики и терапии SCCC.