Почему висцеральный жир провоцирует развитие метаболических заболеваний

С 1975 года количество взрослых, страдающих ожирением, в мире утроилось, достигнув на 13%, и, по-видимому, продолжит расти. Ожирение способствует развитию диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Однако молекулярные механизмы этой зависимости не до конца изучены. Чтобы прояснить этот вопрос, международная команда под руководством ученых из Королевского колледжа Лондона исследовала метилирование подкожного жира участников проекта TwinsUK.

Исследования GWAS выявили около 200 генетических вариантов, связанных с ожирением, но они объясняют только 2–3% вариабельности этого признака. Резкий рост ожирения предполагает влияние факторов окружающей среды, и они, по-видимому, опосредованы эпигенетическими механизмами. Известно, что уровни метилирования изменяются при ожирении. Авторы подчеркивают, что в подобных исследованиях важно учитывать не ИМТ, который не различает жировую и безжировую массу, а именно накопление висцерального жира, то есть жира в брюшной полости, рядом с печенью, желудком и кишечником, — это более значимый фактор риска.

Образцы подкожного жира взяли от 538 женщин — участниц TwinsUK (средний возраст 58,9 ± 9,5 лет). Ранее было показано, что сигнатуры метилирования в подкожном и висцеральном жире сходны. Количество висцерального жира оценивали с помощью рентгеновской денситометрии. Сигнатуры метилирования получали как для образцов жира, так и для цельной крови. Валидацию и повторение результатов выполнили еще на 333 индивидах из трех независимых когорт (США, Дания, Канада).

В ДНК образцов искали позиции CpG, которые различались по статусу метилирования у близнецов с различной массой висцерального жира, и обнаружили 1181 такую позицию в 788 генах. Интересно, что большинство их было специфичными для жировой ткани и не обнаруживалось в крови.

Анализ, объединяющий эпигенетику, генетику, экспрессию генов, метаболомику, диету и метаболические признаки, выявил позиции в нескольких генах, сильно связанных с метаболическими заболеваниями, включая FASN, SREBF1, TAGLN2, PC и CFAP410. Так, метилирование гена пируваткарбоксилазы PC, по-видимому, опосредует влияние диеты на висцеральный жир. (Пируваткарбоксилаза — важнейший фермент цикла Кребса.) Метилирование гена FASN, кодирующего фермент синтазу жирных кислот, более надежно связано с инсулинрезистентностью, чем ИМТ или висцеральный жир. В целом, метилирование FASN было наиболее сильно ассоциировано с метаболическим здоровьем.

Кроме того, авторы использовали три известных калькулятора эпигенетического старения — определения возраста по статусу метилирования (подробнее об этом читайте в интервью с Вадимом Гладышевым). Оказалось, что накопление висцерального жира связано с ускоренным биологическим старением. Это еще один из возможных способов действия висцерального жира на метаболизм и резистентность к инсулину.

«Важно, чтобы мы понимали, как повышенный уровень жира в организме влияет на нас на молекулярном уровне и как это приводит к риску метаболических заболеваний, — сказала руководитель работы, доктор Джордана Белл. — Наше исследование приближает нас на шаг к этой цели: оно идентифицирует эпигенетическую сигнатуру избыточного жира на животе, дает понимание его генетических и диетических триггеров, а также характеризует его функциональное воздействие и клинические последствия для резистентности к инсулину».