Почему женщины чаще страдают от болезни Альцгеймера

Женщины страдают от болезни Альцгеймера примерно в два раза чаще, чем мужчины. Причина остается неизвестной. Одно возможное объяснение состоит в том, что в мозге женщин накапливается больше тау-белка. В норме уничтожение отработавшего тау-белка начинается с присоединения к нему убиквитина. Авторы нового исследования, опубликованного в Cell, предположили, что при болезни Альцгеймера этот механизм нарушен, что и приводит к накоплению тау. Они искали изменения в системе, которая снимает убиквитиновую метку. В результате ученые сосредоточили внимание на убиквитин-специфичной пептидазе 11 (ubiquitin specific peptidase 11, USP11), сцепленной с X-хромосомой.

Сначала авторы подтвердили, что USP11 действительно играет роль в регуляции накопления тау. Для этого они снижали экспрессию 22 деубиквитиназ с помощью РНК-интерференции в клетках HeLa, экспрессирующих тау-белок дикого типа. Эти деубиквитиназы экспрессируются в центральной нервной системе. Нокдаун USP11 или USP13 снижал уровень тау в клетках, но авторы выбрали именно сцепленный с X-хромосомой USP11, который сильнее экспрессируется в центральной нервной системе.

Авторы подтвердили, что USP11 регулирует уровень тау, в экспериментах на HeLa, iHEK и нейронах. Нокдаун USP11 значительно снижал уровень тау в этих клетках. С другой стороны, оверэкспрессия USP11 приводит к накоплению нерастворимого тау. Исследователи подтвердили, что USP11 действительно снимает убиквитиновую метку с тау-белка. Деубиквитинирование начинается с лизина, находящегося в 281 положении. Снятие убиквитина освобождает дорогу для ацетилирования лизинов в положениях 281 и 274.

После этого ученые показали, что регуляция USP11 нарушена в тканях мозга людей с болезнью Альцгеймера. В частности, уровень экспрессии этого фермента был в несколько раз выше при болезни Альцгеймера по сравнению с контролем. Причем интенсивность экспрессии наиболее значительно коррелировала с тау-патологией именно в мозге женщин, а не мужчин. То, что USP11 частично избегает X-инактивации, уже было известно ранее. Даже в мозге здоровых женщин уровень экспрессии USP11 был примерно в три раза выше, чем в мозге мужчин. Схожие результаты показали для мозга мышей.

Мыши с нокаутом гена usp11 жизнеспособны и фертильны, поэтому дальнейшие эксперименты проводили на них. Мышей usp11^−/− скрещивали с мышами, несущими мутацию tau^P301S. Элиминация USP11 защищала самок от накопления ацетилированного тау-белка и от тау-патологии. У самцов этот эффект был не так выражен. Также у самок с tau^P301S была нарушена пространственная память. Нокаут usp11 исправлял нарушения.

Полученные результаты позволяют предположить, что именно активность USP11 отвечает за повышенную восприимчивость женщин к тау-патологии и болезни Альцгеймера. Авторы предупреждают, что нельзя полностью полагаться на мышиную модель. С другой стороны, если выводы подтвердятся, есть вероятность, что фармацевтическое ингибирование USP11 поможет женщинам с повышенным риском развития болезни Альцгеймера.