Почти 90% пациентов с неоперабельной десмопластической меланомой отвечают на монотерапию пембролизумабом

Десмопластическая меланома — редкий подтип кожной меланомы, который чаще встречается у пожилых мужчин и обычно локализуется на участках кожи, подверженных интенсивному солнечному облучению (например, на голове). Эта опухоль имеет характерную морфологию, особенности драйверных мутаций и иммунофенотип, отличающие ее от других кожных меланом.

В проспективном клиническом исследовании SWOG S1512 группа ученых из США оценивала эффективность пембролизумаба (иммунопрепарата, блокирующего PD-1) у пациентов с неоперабельной десмопластической меланомой. Выбор данного препарата в качестве монотерапии был обусловлен, с одной стороны, высокой токсичностью комбинированных схем иммунотерапии, а с другой, высокими уровнями мутационной нагрузки и лимфоцитарной инфильтрации в этих опухолях. Это позволяло предположить, что терапия ингибиторами PD-1 окажется эффективной. Ранее в другом исследовании было продемонстрировано, что среди всех случаев неоперабельных меланом общая выживаемость при однокомпонентной иммунотерапии наиболее высока у пациентов с десмопластической меланомой.

В исследование включили 27 пациентов с неоперабельными опухолями (включая метастатические), ранее не получавших системную терапию. По плану они должны были получать монотерапию пембролизумабом в течение двух лет. В качестве первичной конечной точки было выбрано достижение полного ответа, в качестве вторичных конечных точек — общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования и переносимость терапии. Дополнительно авторы проанализировали частоту достижения объективного ответа.

Результаты оказались впечатляющими: полный ответ был достигнут у 37% пациентов, а общий объективный ответ (полный или частичный) составил 89%. При этом ответ на терапию формировался быстро — уже после первых трех циклов терапии — и у большинства пациентов сохранялся длительное время. По данным трехлетнего наблюдения, выживаемость без прогрессирования составила 72%, а общая выживаемость — 84%. Примечательно, что только один из девяти умерших пациентов скончался от прогрессирования меланомы, остальные летальные исходы были связаны с сопутствующими заболеваниями.

Полноэкзомное секвенирование подтвердило, что десмопластическая меланома отличается исключительно высокой мутационной нагрузкой: медиана составила 82,1 мутации на мегабазу, что более чем в десять раз выше показателей для других меланом кожи. Чаще всего встречались инактивирующие мутации гена NF1, а также мутации TP53, ROS1, KMT2A. Мутации BRAF и NRAS, типичные для других кожных меланом, напротив, не были обнаружены.

Эффективность лечения сопровождалась заметной токсичностью. Побочные эффекты различной степени наблюдались у 24 (89%) пациентов, у 10 (37%) они были тяжелыми (3–4 степени), а треть участников вынуждены были прекратить терапию из-за осложнений. Наиболее частыми нежелательными явлениями стали слабость, диарея, кожные высыпания, зуд, анемия, боли в суставах и снижение числа лимфоцитов. Только 5 из 27 пациентов (18,5%) смогли полностью завершить двухлетний курс лечения.

Авторы исследования подчеркивают, что монотерапия ингибиторами PD-1 должна считаться предпочтительным методом для пациентов с десмопластической меланомой. Такое лечение позволяет достичь глубокого, длительного и выраженного ответа — в рамках данного исследования большинство пациентов достигли либо полного ответа, либо ответа, близкого к полному. При этом монотерапия позволяет снизить риск тяжелых осложнений, что особенно важно для пожилых пациентов с многочисленными сопутствующими заболеваниями, а неполное прохождение двухлетнего курса лечения, по всей видимости, не оказывает существенного влияния на его эффективность.

Комбинация релатлимаба и ниволумаба до и после операции повышает долгосрочную выживаемость при меланоме