Покрытые полиэтиленгликолем CAR-T клетки вызывают меньше побочных эффектов

CAR-T-терапия, несмотря на высокую эффективность, в 20–70% случаев приводит к развитию тяжелых побочных эффектов — синдрома выброса цитокинов (CRS) и нейротоксичности. Авторы работы, опубликованной в Nature Materials, предложили новый путь по уменьшению побочных эффектов CAR-T-терапии. Они показали, что конъюгирование CAR-T-клеток с полиэтиленгликолем (PEG) снижает риск развития осложнений.

Недавние исследования продемонстрировали, что важный вклад в CRS вносят взаимодействия CAR-T-клеток с моноцитами и макрофагами. CAR-T клетки чрезмерно активируют их и тем самым способствуют развитию CRS. Авторы обсуждаемой работы провели опыты на c клетками CAR-T, нацеленными на B-клеточный антиген CD19, и установили, что в условиях in vitro CAR-T-клетки, конъюгированные с PEG, не могут взаимодействовать с другими клетками, в частности, клетками Raji (злокачественная B-клеточная линия) и моноцитами. PEG присоединяли через азидный «мостик» на клетках CAR-T. Благодаря этому как моноциты, так и сами CAR-T-клетки почти не производили IL-6 и TNFα, приводящие к развитию синдрома выброса цитокинов.

Эксперименты в условиях in vivo подтвердили данные, полученные in vitro. Сначала ученые показали, что конъюгированный PEG сохраняется на поверхности даже при делении CAR-T-клеток. В качестве модели использовались мыши, которым вживили клетки линии Raji. Сначала всем мышам вводили CAR-T-клетки, конъюгированные с азидом. Через 24 часа, когда у всех мышей поднялась температура, им были введены конъюгированные с PEG CAR-T-клетки. Такие CAR-T действительно подавляли выработку цитокинов и распознавание клеток-мишеней в организме мыши. Тем не менее, конъюгированные с PEG CAR-T клетки уничтожали опухоль, хотя и медленнее, чем их немодифицированные аналоги — при наличии PEG это происходило на 35-й день после введения CAR-T, тогда как в его отсутствие — на второй-третий.

Дальнейшие исследования подтвердили, что именно PEG, а не другие химические группы, присоединяющие PEG к клетке, мешает CAR-T-клеткам физически контактировать с моноцитами и злокачественными клетками. Таким образом, PEG снижает риск развития CRS, действуя как полимерный спейсер, мешающий взаимодействию клеток.

Почему же CAR-T-клетки, конъюгированные с PEG, все же уничтожили опухоль, хотя не могут взаимодействовать с злокачественными клетками? Во-первых, in vivo пролиферация CAR-T-клеток все-таки приводит к «разбавлению» PEG: если на 10-й день CAR-T-клетки ни с кем не взаимодействуют, то на 15-й они уже уничтожают опухолевые клетки и продуцируют цитокин TNFα. Во-вторых, клетки Raji и сами T-клетки существенно мельче моноцитов, поэтому их взаимодействие друг с другом восстанавливается быстрее, чем контакт T-клеток с моноцитами.

Профессор Майкл Митчелл, руководитель исследования, сообщает, что такое постепенное восстановление « позволяет CAR T-клеткам нацеливаться на раковые клетки и уничтожать их, не вызывая чрезмерной активации макрофагов». Это снижает риск развития синдрома выброса цитокинов и проявления нейротоксических эффектов, что в перспективе позволит создать более безопасную и эффективную терапию.

Цитата по пресс-релизу

Цитоплазматический «хвост» из CTLA-4 повышает эффективность CAR-T клеток