Полученные от неандертальцев генетические варианты делают человека чувствительнее к боли

Натриевый канал Nav1.7 важен для генерации и проведения нервного импульса в ноцицепторах – сенсорных нейронах, которые активируются болевым раздражителем. Nav1.7 регулирует возбудимость ноцицептивных нейронов посредством усиления подпороговых стимулов, участия в фазе нарастания потенциала действия и высвобождения нейромедиатора в центральных терминалях. Nav1.7 кодируется геном SCN9A (альфа-субъединицы 9 натриевого потенциалзависимого канала). Мутации в SCN9A могут вызывать нечувствительность к боли либо синдромы сильной боли. Более того, некоторые варианты этого гена ассоциированы с повышенной чувствительностью к боли и нейропатией мелких волокон.

В 2020 году стало известно, что три замены аминокислот в Nav1.7 (M932L, V991L и D1908G) влияют на функцию Nav1.7 in vitro. Ученые предполагают, что эти замены связаны с приобретением генов (интрогрессией) от неандертальцев. На основе данных Британского биобанка (UKBB) было обнаружено, что несущие эти неандертальские варианты люди испытывают более сильную боль. Однако эти замены редко встречаются в выборке UKBB (частота менее 0,003), что усложняет исследования их роли в восприятии боли у европейцев.

Международная команда ученых обратилась к другой выборке. Результаты проведенной работы были опубликованы в журнале Communications Biology. Когорта CANDELA включала 5971 человека из Бразилии, Чили, Колумбии, Мексики и Перу. Происхождение этих людей сильно различалось на индивидуальном уровне, но в среднем по происхождению они были на 46,0% коренными американцами, на 49,6% — европейцами и на 4,4% — африканцами. Когорту QST составили 1623 колумбийца (из них 710 человек были также включены в когорту CANDELA). По происхождению они были в среднем на 31,3% коренными американцами, на 59,0% европейцами и 9,7% африканцами.

Вначале ученые оценили частоту встречаемости неандертальских аллелей среди людей в объединенных когортах CANDELA и QST (всего 7594 человека). В когорте CANDELA частота замен D1908G, V991L и M932L была 0,308, 0,134 и 0,135 соответственно, при этом только у 6 из 5971 человека (0,1%) замены V991L и M932L были обнаружены не вместе. Частота этих трех вариантов у колумбийцев из когорт CANDELA и QST была очень схожа.

В когорте CANDELA встречаемость аллелей неандертальцев возрастала с увеличением наследственного компонента коренных американцев. Для замены D1908G самая высокая частота наблюдалась в Перу (0,423), а самая низкая — в Бразилии (0,049), которые являются странами с самым высоким и самым низким наследственным компонентом коренных американцев (0,66 и 0,09 соответственно). Аналогичная тенденция наблюдалась и для двух других замен.

Ученые проанализировали интрогрессию неандертальских генов в геном 7594 человек. Для этого они изучили область размером 4 Мб, сосредоточенную вокруг гена SCN9A. Интрогрессия обнаруживалась почти исключительно в хромосомах, пришедших от коренных американцев (в среднем у них 5,62% ДНК этой области происходит от неандертальцев). Самый высокой уровень интрогрессии был характерен для сегмента генома размером 700 т.п.н. Он включал 3'-конец гена SCN9A и захватывал варианты D1908G, V991L и M932L, при этом пик интрогрессии приходился на D1908G.

Между вариантами D1908G, V991L и M932L существует неравновесное сцепление (linkage disequilibrium, LD) — неслучайное распределение частот аллелей разных локусов. В когорте CANDELA показано отсутствие рекомбинации между V991L и M932L и почти идентичные частоты этих аллелей. Между D1908G и двумя другими вариантами показан низкий уровень рекомбинации и значительная разница в частотах. Аналогичные значения LD наблюдаются в когорте QST. LD между этими вариантами отражает их близость по гену SCN9A: D1908G и V991L разделяют 73,9 т.п.н., а V991L и M932L — только 4,3 т.п.н.

Чтобы оценить связь между восприятием боли и неандертальским происхождением гена SCN9A, ученые исследовали когорту QST. В экспериментах они измеряли пороги тепловой и механической боли, боли при надавливании, показатель центральной сенсибилизации WUR (Wind-Up Ratio), а также тепловой и механический болевые пороги после применения горчичного масла, которое повышает болевую чувствительность. Как D1908G, так и V991L-M932L были в значительной степени связаны с порогом механической боли после сенсибилизации горчичным маслом, но не с чувствительностью к теплу и надавливанию. При этом ассоциация была наиболее значимой для D1908G, что соответствует более высокой частоте этого варианта. Замена D1908G также была связана с механической болью до сенсибилизации. Наличие всех трех вариантов обуславливало большую болевую чувствительность, чем одного только D1908G.

По словам первого автора работы Пьера Фо из Университета Экс-Марсель и Университета Тулузы, они «показали, как вариации в нашем генетическом коде, включая гены, которые современные люди получили от неандертальцев, могут изменять наше восприятие боли. Но кроме генов, на восприятие боли влияют и другие факторы, включая окружение, опыт и психологические факторы».

Высокий риск «болезни викингов» европейцы унаследовали от неандертальцев