Получены мыши с «человеческими» теломерами

Теломеры играют ключевую роль в развитии многих заболеваний, особенно связанных со старением и раком. Они достраиваются теломеразой, рибонуклеопротеиновым комплексом, состоящим из TERT, TERC и вспомогательных белков. Сразу после рождения длина теломер у человека составляет 10–15 т.п.н., у взрослых — 5–15 т.п.н. Теломераза практически не активна в большинстве органов у взрослых, так что теломеры укорачиваются с каждым делением. Расстройства, вызванные мутациями в генах теломеразы, затрагивают многие органы. Изучение работы теломер и теломераз — важная задача биологии. Однако один из самых популярных модельных организмов — мышь — не очень хорошо подходит для ее решения. В новой работе исследователи из США сделали теломеры мышей более похожими на человеческие.

Изначально у мышей укорачивание теломер при делении не задействовано в старении. Теломераза и мРНК Tert у них экспрессируются в большинстве тканей. У лабораторных линий (например, C57BL/6) теломеры намного длиннее человеческих — около 50 т.п.н. Мыши с нокаутом Tert или Terc выживают в течение шести поколений без изменения фенотипа в ранних поколениях.

Чтобы создать мышей с человеческими теломерами, та же научная группа ранее получила гуманизированный аллель mTert — hmTert — с человеческой 5'-межгенной областью, интронами 2 и 6. В новой работе авторы получили мышь с геном hmTert в зародышевой линии. Длина теломер таких мышей составляла 10–12 т.п.н. Изначально в работе использовали три генотипа — Tert^h/-, Tert^+/- и Tert^h/+. Теломеразная активность обнаруживалась в большинстве тканей взрослых мышей Tert^+/-, однако присутствовала в ограниченном количестве тканей у Tert^h/-. Характер экспрессии мРНК hmTert был аналогичен таковому для мРНК hTERT в тканях человека.

Экспрессия hmTert в семенниках, яичниках, тимусе и кишечнике была более выражена в течение первых двух недель после рождения мышей и снижалась с возрастом. Далее значительный уровень экспрессии hmTert поддерживался в тимусе. Экспрессия mTert была высокой в ​​большинстве органов новорожденных мышей и снижалась по мере постнатального развития, за исключением некоторых органов.

В T-клетках hmTert экспрессировался на низком уровне в состоянии покоя, при стимуляции уровень экспрессии возрастал. То же происходило с mTert, но изначальный уровень экспрессии был выше.

Снижение длины теломер у мышей Tert^+/- и Tert^h/- не оказало негативного влияния на их общее состояние здоровья и выживаемость даже после шести поколений. Авторы также проверили влияние на фертильность. У мышей Tert^+/- наблюдался низкий уровень дефектов тестикул в четвертом и пятом поколениях, но такие дефекты отсутствовали у мышей Tert^h/-. Таким образом, гены mTert и hmTert помогали сохранять зародышевые клетки в яичках, при этом hmTert демонстрировали небольшое преимущество в предотвращении потери зародышевых клеток.

Большинство мышей Tert^+/+, Tert^+/- и Tert^h/- жили более 500 дней, так что наличие гена mTert или hmTert могло поддерживать долголетие мышей, даже когда теломеры были относительно короткими.

У пятого поколения Tert^-/- наблюдалась дисфункция теломер (дистрофия, сниженный вес тела и короткий период жизни). Экспрессия mTert и hmTert улучшала фенотип таких мышей, в том числе продлевала жизнь. В целом, авторы показали, что теломеры мышей могут быть укорочены до размера менее 10 т.п.н. без влияния на состояние здоровья животных, по крайней мере в молодом возрасте, если у них есть ген hmTert.

Далее авторы получили мышей, гомозиготных по гену hmTert, — Tert^h/h. Длина теломер у мышей Tert^h/h стабилизировалась; она составляла 21–24% от длины теломер мышей дикого типа, что эквивалентно средней длине теломер 10–12 т.п.н. Несмотря на укороченные теломеры, эти мыши демонстрировали хорошее здоровье, о чем свидетельствуют стабильная масса тела, количество детенышей и масса семенников. Дальнейшие опыты подтвердили, что именно hmTert предопределяет развитие коротких теломер у мышей.

«Человеческие» теломеры не снижали жизнеспособность мышей в нормальном состоянии. Авторы проверили, что произойдет при патологии. У мышей Tert^h/h и дикого типа индуцировали состояние, напоминающее язвенный колит. Болезнь развивалась и у мышей дикого типа, и у Tert^h/h, но у последних регенерация шла хуже.

Таким образом, мыши Tert^h/h могут поддерживать нормальную массу тела и клеточный гомеостаз. По мнению авторов, они дают возможность ответить на ранее поставленные вопросы, касающиеся старения человека и рака.

Telomouse — мышь с теломерами человеческих размеров