Потеря эпигенетической стабильности связана с развитием лейкозов

Клональный гемопоэз (КГ) неопределенного потенциала — возрастное заболевание, характеризующееся доминированием одного или нескольких генетически различных клонов клеток крови. Это явление, часто инициируемое мутациями генов, связанных с лейкемией, в гемопоэтических стволовых клетках и клетках-предшественниках, ассоциировано с повышенным риском развития лейкозов, неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и общим риском смерти. Однако КГ развивается и без мутаций, то есть без генетических драйверов. Исследователи из Канады и Южной Кореи выяснили роль эпигенетических изменений в КГ.

Это состояние ранее связывали с увеличением возраста, измеренного с помощью эпигенетических часов. Авторы работы проанализировали профили метилирования ДНК, выделенной из крови 1658 молодых здоровых людей. Считается, что для этой популяции КГ не характерен. Они выделили эпигенетически стабильные локусы, 31 744 деметилированных и 6143 метилированных. Уровень метилирования в этих локусах оставался по большей части стабильным и в других тканях.

Далее исследователи проверили, как изменяются уровни метилирования в этих эпигенеически стабильных локусах при различных лейкозах. Если не учитывать хронический миелолейкоз, то обычно уровни метилирования в локусах повышались. Эффект не зависел о возрасти и пола пациентов. Лимфоидный рак демонстрировал большую степень эпигенетической дестабилизации, чем миелоидный рак.

Авторы проанализировали, как изменение уровней метилирования повлияло на доступность хроматина. Профили метилирования пациентов с острым миелоидным лейкозом (AML) сравнивали с профилями пациентов с Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом (T-ALL) и острым лимфобластным лейкозом из предшественников В-клеток (BCP-ALL). Этот анализ выявил 1075 эпигенетически стабильных локусов, преимущественно нарушенных при T-ALL и BCP-ALL. Это согласуется с более низкой степенью гиперметилирования локусов, наблюдаемой при AML, по сравнению с лимфоидными раками. Хроматин был менее доступен в областях гиперметилирования.

При анализе 3019 образцов пациентов с различными лейкозами авторы показали, что эпигенетически стабильные локусы у них чаще метилированы. При этом были локусы, в которых метилирование нарастало при рецидивах. То есть существует долговременная эпигенетическая память в клетках лейкозов на протяжении развития заболеваний. При ремиссии уровни метилирования снижались.

Уровни метилирования оценивали в нескольких образцах одних и тех же пациентов с AML. Степень дестабилизации ДНК-метилирования соответствовала течению заболевания. Так, у одного пациента в ремиссии выявили высокий уровень дестабилизации, что говорило о рецидиве, который и был диагностирован через 24 дня после отбора образца.

Дестабилизация ДНК-метилирования нарастала с возрастом. Она также была выше в образцах пациентов с раком, чем в образцах здоровых людей.

КГ повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний. То же было показано для дестабилизации ДНК-метилирования, как и повышенный риск смерти от всех причин. Эффект не зависел от генетического контекста, такого как наличие драйверных мутаций в DNMT3A и TET2.

Эпигенетически стабильные локусы чаще встречались в CpG-островках в промотарах генов. Например, это было характерно для промотора гена PRDM5 — хорошо изученного опухолевого супрессора, который часто подавляется гиперметилированием промотора при солидных раках. Его потеря связана с повышенной пролиферацией опухолевых клеток и плохим прогнозом. В основном это были гены, кодирующие транскрипционные факторы.

Клональная эволюция клеток хронического миелоидного лейкоза происходит быстрее, чем считалось