Предложен новый критерий для оценки эффективности антител в КИ

В марте 2021 года были опубликованы результаты клинических исследований (КИ) VRC01 — антитела широкого спектра действия для профилактики ВИЧ-инфекции. Эффективность VCR01 была признана недостаточной. При этом вероятность заражения зависела от чувствительности штаммов ВИЧ к антителу.

В качестве критерия эффективности использовалось снижение риска заражения в течение 80 недель от начала исследования. Чувствительность штаммов вируса к VRC01 оценивали in vitro по ингибирующим концентрациям IC₅₀ и IC₈₀. В то же время параметры IC₅₀ и IC₈₀ не дают информации о концентрации антитела в крови человека, от которой может зависеть его эффективность. Концентрация антитела со временем снижается, эти изменения также необходимо учитывать.

Авторы новой работы, среди которых есть участники команды, проводившей клинические исследования VRC01, разработали новый критерий для оценки эффективности антитела и рассказали о нем в Nature Medicine. Критерий получил обозначение PT₈₀. Он связывает концентрацию антитела в сыворотке в определенный момент времени и показатель IC₈₀ для конкретного штамма ВИЧ. Принцип расчета PT₈₀ для одного антитела или для комбинации антител представлен на иллюстрации.

Этот критерий применили к данным клинических испытаний VRC01. Согласно расчетам, для достижения 50% 75% и 90% профилактической эффективности PT₈₀ должен быть равен 32, 82 и 194 соответственно. Примечательно, что значения критерия для достижения такой же эффективности, рассчитанные по результатам испытаний высоких доз антитела на приматах, оказались ниже — (8, 32 и 83 соответственно).

В настоящее время в клинической разработке находятся комбинации антител, нацеленных на разные эпитопы ВИЧ-1. Например, для комбинации VRC07-523LS, PGT121 и PGDM1400 предсказанная широта нейтрализации (доля чувствительных штаммов) составляет 99% против 76% для одного VRC01. Среднее геометрическое значение IC₈₀ против панели штаммов для комбинации было значительно ниже, чем для VRC01. Используя доступные на сегодня данные о каждом из трех компонентов комбинации, ученые построили компьютерную модель, в которой критерий PT₈₀ использовался для предсказания эффективности при различных концентрациях антител. Они показали, что при PT₈₀>200 профилактическая эффективность против циркулирующих вирусов должна составить 90%. Это позволяет предположить, что цели сохранять значения PT₈₀ ниже 200 и при этом нейтрализовать 90% циркулирующих вирусов можно, оптимизируя схему терапии.

Авторы считают, что критерий PT₈₀ можно использовать в качестве суррогатной конечной точки в клинических испытаниях нейтрализующих антител широкого спектра, а также в качестве инструмента для оценки эффективности вакцин, индуцирующих такие антитела.