Преодолеть резистентность рака мочевого пузыря поможет новая мышиная модель

Наиболее агрессивная форма рака мочевого пузыря — мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря — становится причиной смерти примерно 200 000 людей ежегодно. В настоящее время эту болезнь лечат с помощью комбинации химиотерапевтических препаратов гемцитабина и цисплатина (ГЦ-терапия) и последующим удалением мочевого пузыря или его части. Тем не менее, эффективность этого лечения составляет лишь 5%.

Ученые из США объяснили эти результаты иммунологическим эффектом химиотерапии. Известно, что после смерти раковой клетки во внешней среде появляется много иммуностимулирующих молекул. Ранее ученые уже показали, среди них присутствуют ингибирующие молекулы, связанные с повреждением (iDAMP). Один из механизмов, по которому развивается устойчивость опухолей к иммунотерапии, — это иммунное исключение, явление, при котором Т-клетки не попадают в опухоль. Однако такой механизм устойчивости мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря к иммунотерапии плохо исследован, потому что на данный момент не существует подходящих животных моделей. В своей работе исследователи создали новую мышиную модель и проверили возможную роль iDAMP в плохом ответе на ГЦ-терапию.

Сначала авторы получили две клеточные линии из мышиной опухоли мочевого пузыря, а затем трансплантировали культуры иммунокомпетентным животным. Иммунофлуоресцентный анализ показал, что развившиеся опухоли можно отнести к иммунноисключенным. Далее ученые проверили, как стандартные схемы терапии влияли на рост опухолей в новых моделях. Ни химиотерапия, ни иммунотерапия не принесли положительного эффекта. Таким образом, исследователи получили клинически релевантную модель мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.

Затем исследователи проверили, как ГЦ-химиотерапия влияет на функцию Т-лимфоцитов в новых моделях. Терапия приводила к уменьшению инфильтрирующих опухоль CD3+ T-клеток, а также субпопуляций CD4+ и CD8+ T-клеток по сравнению с контролем. Иммунофлуоресцентный анализ продемонстрировал, что ГЦ-терапия привела к образованию ближе к центру опухолей областей, в которых не было Т-лимфоцитов, тогда как большинство CD3+ Т-клеток сосредотачивались на периферии. CD8+ T-клетки не демонстрировали противоопухолевую активность.

Терапия сильно замедляла созревание дендритных клеток. Авторы работы выяснили, что ГЦ-химиотерапия способствует выработке iDAMP, которые блокируют секрецию иммунологических адъювантов, привлекающих CD8+ T-лимфоциты. При этом в опухолевых клетках был повышен уровень экспрессии иммуноингибиторного белка COX-2. Его специфическая блокировка восстановила процесс созревания дендритных клеток. Такой же эффект дала блокировка iDAMP антителами. Таким образом, дополнительные меры позволили задержать рост опухоли у мышей и повысить инфильтрацию опухоли Т-лимфоцитами, способными поражать опухолевые клетки. Также авторы показали, что высокая экспрессия гена PTGS2, который кодирует белок COX-2, коррелирует с плохим ответом на иммунотерапию при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря у людей.

Таким образом, авторы работы создали новую in vivo модель мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, которая отражает плохой ответ на терапию у людей. Ученые продемонстрировали, что ингибиторные молекулы, связанные с повреждением (в том числе и простагландин) и белок COX-2 могут стать клинически релевантной целями, при блокировке которых эффективность стандартных подходов — химиотерапии и иммунотерапии — может существенно повыситься.