Препарат на основе мРНК лечит пропионовую ацидемию

Опубликованы предварительные результаты фазы 1-2 клинических исследований препарата компании Moderna mRNA-3927 для лечения пропионовой ацидемии. Это первое клиническое исследование мРНК-терапии, замещающей внутриклеточный белок. Результаты Moderna кратко анонсировала в пресс-релизе от 19 мая 2023 года. В 2019 году, еще до пандемии COVID-19, борьба с которой прославила вакцину компании, FDA одобрила разработку mRNA-3927 по ускоренной процедуре (fast track).

Пропионовая ацидемия — тяжелое наследственное заболевание, которое встречается примерно у 1 из 100–150 тысяч человек. Ее причиной может быть патогенный вариант гена, кодирующего одну из двух субъединиц фермента пропионил-CoA-карбоксилазы (PCC). Этот фермент представляет собой гетерододекамер, то есть содержит по шесть α- и β-субъединиц. Он активен в митохондриях и превращает пропионил-СоА — конечный продукт метаболизма жирных кислот и ряда аминокислот — в метилмалонил-СоА, который затем направляется в цикл Кребса.

Дефицит α- или β-субъединицы РСС (их гены называются PCCA и PCCB) приводит к накоплению токсичных метаболитов, таких как 2-метилцитрат и 3-гидроксипропионат. Осложнения пропионовой ацидемии включают неврологические проявления, кардиомиопатию, аритмии, задержку роста, рецидивирующий панкреатит, угнетение функции костного мозга и предрасположенность к инфекциям. Когнитивные показатели пациента отрицательно коррелируют с количеством так называемых событий метаболической декомпенсации (MDE) — потенциально опасных для жизни состояний. В настоящее время не существует одобренных препаратов для лечения этого заболевания. Для контроля симптомов используется ограничение белка в рационе. Биохимические и клинические симптомы улучшаются при трансплантации печени, но выраженность эффекта сильно варьирует.

Препарат mRNA-3927 содержит две мРНК для продукции обеих субъединиц РСС, заключенные в липидные наночастицы, которые вводят внутривенно. После этого в клетках печени восстанавливается активность фермента.

Всего в исследовании на момент сбора данных (конец мая прошлого года) участвовало 16 пациентов в возрасте от года до 28 лет. В общей сложности было введено 346 доз препарата, а общее время лечения составило более 15 человеко-лет. Пациентов разделили на пять когорт, различающихся дозировкой (от 0,3 мг/кг до 0,9 мг/кг); препарат вводили раз в две недели, за исключением одной когорты с дозировкой 0,3 мг/кг, которая получала инъекции раз в три недели. Двое пациентов прервали лечение, один — из-за побочных эффектов.

Для 12 пациентов завершен промежуточный анализ, результаты которого представлены в статье. У большинства участников количество токсичных метаболитов уменьшилось уже после третьей дозы. Среди пациентов, у которых наблюдались события метаболической декомпенсации до лечения, у восьми частота таких событий снизилась на 70%; у двух пациентов, получавших маленькие дозы, снижения не наблюдалось. Побочные эффекты, связанные с лечением, включали лихорадку, рвоту и диарею. Те или иные нежелательные явления наблюдались у 15 из 16 пациентов, но ни один из них не привел к снижению дозы. Содержание в сыворотке крови мРНК, входящих в состав препарата, постепенно уменьшалось после каждой инъекции.

Авторы отмечают ограничения исследования — небольшие размеры выборки и отсутствие контрольной когорты. Тем не менее промежуточные результаты говорят о потенциальной клинической пользе терапии на основе мРНК для этого редкого заболевания.

В майском пресс-релизе Moderna приведены слова Кайла Холена, старшего вице-президента компании, руководителя отдела развития, терапии и онкологии. «Мы продолжаем наблюдать обнадеживающие результаты с мРНК-3927, поскольку вступаем в фазу увеличения дозы, где будем дополнительно оценивать безопасность, эффективность и определять рекомендуемую дозу для будущих клинических исследований».

мРНК-терапия доставляет в клетки внутриклеточные антитела к тау-белку