Препарат от бокового амиотрофического склероза может замедлить развитие болезни Ниманна – Пика

Исследователи из Национальных институтов здравоохранения США установили в экспериментах на мышах, что рилузол, одобренный для лечения бокового амиотрофического склероза, замедляет потерю клеток мозга, которая возникает при болезни Ниманна – Пика типа С (Niemann-Pick disease type C, NPC). Это смертельное наследственное заболевание обычно проявляется в детском или подростковом возрасте. Мутации в генах Npc1 и (или) Npc2 повреждают белок, ответственный за транспорт липидов, и приводят к накоплению липидов внутри клеток, в том числе нейронов, что завершается их гибелью.

NPC сопровождается атаксией (нарушением координации движений) из-за потери клеток Пуркинье в мозжечке. Интересно, что другое заболевание с характерной дисфункцией мозжечка — эпизодическая атаксия 6 типа — вызвано мутацией в гене Slc1a3. Он экспрессируется в клетках глии мозжечка и кодирует транспортер глутамата ЕААТ1, обеспечивающий поглощение его излишков из синаптического пространства. Глутамат — возбуждающий нейромедиатор, и его накопление вблизи нейронов губительно для них.

Исследователи предположили, что нейротоксичность избытка глутамата способствует гибели клеток Пуркинье и развитию болезни Ниманна – Пика. В таком случае терапия, направленная на снижение внеклеточных концентраций глутамата, может быть полезна в борьбе с заболеванием.

Чтобы проверить свою гипотезу, ученые разработали модель болезни Ниманна – Пика на мышах, инактивировав у них ген Npc1. Оказалось, что в астроцитах мозжечка животных, как и у пациентов с NPC, значительно снижены экспрессия Slc1a3 и концентрации транспортера ЕААТ1. Астроциты с нокаутированным Npc1 , выращенные в культуре, на 30% менее интенсивно поглощают глутамат по сравнению с нормальными клетками.

На следующем этапе работы исследователи изучили влияние медицинских препаратов на уровень внеклеточного глутамата in vitro. Миглустат и 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HP-βCD) регулируют обмен липидов и уже применяются в лечении болезни Ниманна – Пика. Добавление миглустата в культуру нокаутных астроцитов восстановило захват глутамата с 70% до 92%, добавление HP-βCD — 97%.

Также ученые оценили препараты, которые непосредственно регулируют поглощение глутамата через транспортеры EAAT. Антибиотик цефтриаксон и лекарство от бокового амиотрофического склероза рилузол in vitro показали эффект, зависящий от дозы. Более высокие концентрации цефтриаксона усиливали захват глутамата астроцитами до 102%, а рилузола – до 107% от уровня в контроле.

Затем исследователи проверили эффективность цефтриаксона и рилузола in vivo. Инъекция цефтриаксона мышам с инактивированным Nрс1 не восстановила экспрессию Slc1a3 в клетках мозжечка, но привела к активации Slc1a2, кодирующего транспортер глутамата ЕААТ2. Однако это не повлияло на процессы нейродегенерации и продолжительность жизни животных. Введение рилузола, напротив, повысило уровень экспрессии Slc1a3 в тканях мозжечка и снизило потери клеток Пуркинье у нокаутных мышей, а также увеличило продолжительность их жизни на 12%.

Таким образом, результаты исследования подтверждают гипотезу о роли нейротоксичности глутамата в развитии болезни Ниманна-Пика (NPC). Ученые предложили новое направление терапии NPC —применение препаратов, регулирующих захват внеклеточного глутамата. Одним из таких лекарств может быть рилузол.