Препарат с миРНК снижает уровень липопротеина(а) почти на год

Около 20% населения мира имеют повышенный уровень липопротеина(а) (Лп(а)). Это атерогенный липопротеин низкой плотности, его увеличение связано с повышенным риском развития, а также ускоренным течением сердечно-сосудистых заболеваний. Уровень Лп(а) у человека определяется генетически с помощью вариаций гена LPA, который кодирует аполипопротеин(а) — основной компонент Лп(а). Современная гиполипидемическая терапия направлена на снижение уровня липопротеинов низкой плотности, однако ни один из препаратов, ни модификация образа жизни не снижают концентрацию Лп(а).

В журнале JAMA появились результаты фазы 1 двойного слепого клинического испытания препарата леподисиран. В его состав входит LPA-специфическая малая интерферирующая РНК. Механизм действия заключается в снижении уровни матричной РНК гена LPA в гепатоцитах, что приводит к снижению синтеза аполипопротеина(а) и Лп(а).

Авторы оценили безопасность однократной возрастающей дозы препарата, для чего учитывали число участников с серьезными нежелательными явлениями. Дополнительно оценивали различные фармакодинамические и фармакокинетические параметры, в частности, изменение уровня Лп(a) по сравнению с исходным.

В испытании участвовали добровольцы без известных сердечно-сосудистых заболеваний и концентрацией Лп(а) 75 нмоль/л и выше. К участию допускали людей с ИМТ 18,5–40 кг/м² (от нормального веса до ожирения третьей степени), не злоупотребляющих алкоголем и курением.

Перед началом испытания 48 участников рандомизировали для получения плацебо или леподисирана в различной дозировке (4 мг, 12 мг, 32 мг, 96 мг, 304 мг или 608 мг). В итоге 12 человек вошли в группу плацебо и по 6 человек вошли в каждую из экспериментальных групп. Препарат вводили подкожно один раз, наблюдение за участниками длилось 49 недель. Завершили клиническое исследование 46 участников, средний возраст 46,8 лет, средний исходный уровень Лп(a) — 113 нмоль/л.

Леподисиран хорошо переносился: нежелательные явления были редкими, их частота значимо не отличалась от группы плацебо. Серьезных нежелательных явлений, связанных с любой дозой препарата, не наблюдалось. Отмечают местные реакции, заложенность носа, головную боль, в трех случаях зарегистрировано незначительное временное повышение уровня ферментов печени.

Уровень лепидисирана в крови достигал максимума за 8 часов, затем снижался и не определялся через 48 часов после введения во всех экспериментальных группах. По словам авторов исследования, это говорит о том, что препарат быстро удаляется из кровотока и поступает в клетки печени, где образуется Лп(а), то есть действует именно там, где необходимо.

Показано, что лепидосиран вызывал дозозависимое снижение концентрации Лп(а) в крови. Так, в группе плацебо снижение Лп(а) по сравнению с исходным уровнем составило 5%, для экспериментальных групп: 41% (4 мг), 59% (12 мг), 76% (32 мг), 90% (96 мг), 96% (304 мг) и 97% (608 мг). Достигнутый эффект сохранялся длительное время при использовании высоких доз: для дозы 304 мг снижение Лп(а) >90% сохранялось с 29-го до 225-го дня; для дозы 608 мг снижение Лп(а) более 94% сохранялось с 29-го до 281-й день после введения препарата.

Несмотря на положительные результаты фазы 1 исследования, на данном этапе нельзя назвать препарат абсолютно безопасным и переносимым из-за небольшого размера выборки, однократного введения лекарства и возможной недостаточной длительности наблюдения. Дополнительным ограничением авторы считают порог вхождения в испытание по концентрации Лп(а) — умеренное повышение более 75 нмоль/л, что исключает повышенные концентрации.

Клинические исследования леподисирана продолжаются компанией Eli Lilly and Company, на данный момент начались испытания препарата при повышенном содержании Лп(а) и при нарушении функции почек.

Малая молекула снизила уровень липопротеина а на 65%