Малая молекула снизила уровень липопротеина а на 65%

Находится все больше свидетельств наличия причинно-следственной связи между повышенным уровнем липопротеина а (Lp[a]) и атеросклерозом или аортальным стенозом. Снижение уровня Lp(a) уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Однако на данный момент единственный одобренный метод для этого — это аферез (разделение компонентов крови), а разрабатываемые фармакологические препараты требуют инъекций. В новой статье, опубликованной в журнале американской медицинской ассоциации, представлены результаты фазы 1 клинического испытания мувалаплина — малой молекулы, снижающей уровень липопротеина а и предназначенной для орального приема.

Мувалаплин действует за счет нарушения синтеза Lp(a) — препарат препятствует связыванию аполипопротеина а и аполипопротеина B100. Результат действия мувалаплина схож со встречающимися в природе вариантами аполипопротеина а, неспособными к связыванию.

Первая фаза клинических исследований проходила с августа 2020 по ноябрь 2021 года; в ней прияли участие 114 пациентов. Из них 89 получали мувалаплин, а 25 — плацебо. Данные за весь период наблюдения были собраны для 105 пациентов. Спонсор испытаний — компания Eli Lilly.

Участников исследования разделили на две группы — первая получила единовременную дозу от 1 до 800 мг мувалаплина, вторая — 30–800 мг препарата ежедневно в течение 14 дней. Дозировка для второй группы была выбрана на основе данных о фармакокинетике и безопасности, полученных на группе с единичной дозой. В первой группе медиана концентрации Lp(a) в плазме крови составила 10,3, во второй группе — и 58,3 мг/децилитр.

Максимальная концентрация мувалаплина в плазме крови после единичного приема достигалась спустя 2–5 часов после приема препарата. Период полувыведения составил 12,1–67,0 часов для пациентов, получавших 30–800 мг препарата. Для пациентов, получавших множественные дозы, на 14-й день приема максимальная концентрация препарата в плазме крови достигалась спустя 2–4 часа после попадания препарата в организм. Период полувыведения для данной группы составил 70,9–414 часов в зависимости от дозы. У пациентов, получавших множественные дозы, также наблюдалась более высокая максимальная концентрация мувалаплина в плазме крови.

Снижение уровня Lp(a) в группе, получавшей множественные дозы, наблюдалось уже на второй день приема препарата. Прием 100 мг и более мувалаплина снизил уровень Lp(a) на 63–65% к 14-му дню приема. Концентрация липопротеина возвращалась к базовым значениям на 29-й день наблюдения (через 15 дней после конца приема препарата) для дозы в 30 мг; на 43-й день для дозы в 100 мг и на 64-й день для доз 300–800 мг. Изменения в уровне других веществ, включая холестерин и аполипопротеин B100, не достигали статистической значимости.

В процессе исследования не наблюдалось серьезных нежелательных явлений. Чаще всего участники сообщали о головной боли, боли в спине, усталости, диарее, тошноте и боли в животе. Симптомы разрешались самостоятельно.

Так как аполипопротеин а является близким гомологом плазминогена (предшественника плазмина, участвующего в разрушении фибриновых сгустков), авторы предположили, что снижение уровня Lp(a) может повлиять на уровень плазминогена. Небольшое (вплоть до 14%) снижение активности плазминогена наблюдалось для двух наибольших доз мувалаплина. Показатели активности плазминогена возвращались к базовым значениям после прекращения приема препарата.

По мнению авторов, полученные результаты демонстрируют эффективность мувалаплина. Однако они отмечают, что дальнейшие исследования на больших когортах необходимы для уточнения данных о безопасности препарата, а также его эффективности на пациентах с более высокими уровнями Lp(a).

Вредный аллель гена аполипопротеина E увеличивает фертильность