Вредный аллель гена аполипопротеина E увеличивает фертильность

Apo-E — белок, участвующий в транспортировке и метаболизме липидов в организме. Три наиболее распространенных аллеля гена APOE — APOE-ε2, APOE-ε3 и APOE-ε4, причем APOE-ε4 — наиболее неблагоприятный, он считается самым важным генетическим риском болезни Альцгеймера и значительно повышает риски сосудистых заболеваний. Однако он не только не исчезает из популяции, а встречается достаточно часто — хотя бы одна копию имеют от 5 до 45% населения, в зависимости от популяции. Это единственный широко распространенный аллель человека, который так сильно влияет на течение старческих болезней и продолжительность жизни. Логично предположить, что этот аллель дает некие преимущества, которые в определенных условиях могут перевешивать минусы. Международная группа исследователей проверила, как APOE-ε4 в генотипе влияет на различные параметры женской фертильности.

В качестве одного из механизмов, который мог бы привести APOE-ε4 к успеху, предложена антагонистическая плейотропия, то есть влияние одного аллеля и на полезные, и на вредные признаки. Увеличивая концентрацию холестерина в крови и нервной ткани, белок ApoE4 усугубляет симптомы старения, но при этом улучшает иммунитет (более высокое содержание липидов в крови защищает от некоторых патогенов) и ускоряет наступление зрелости, что способствует более эффективному размножению в раннем возрасте.

«Гены, ассоциированые с заболеваниями, возникающими после возраста репродукции, или когда репродукция уже началась, находятся в “тени отбора”. Было предоставлено множество аргументов в пользу того, что аллель APOE-ε4 может быть примером “тени отбора”, у вас не разовьется Альцгеймер до того, как вы заведете всех детей», — говорит первый автор статьи, специалист по эволюционной антропологии Бенджамин Трамбл. Тем не менее механизмы антагонистической плейотропии аллелей APOE изучены слабо.

Новое исследование проведено на выборке рекордных размеров и качества. В нем приняли участие 795 женщин разного возраста из боливийского народа чимани, живущего собирательством и земледелием в отрыве от цивилизации. До этого APOE-ε4 получалось связать с повышенной фертильностью только в естественных условиях при отсутствии контрацепции, тогда как в городской среде он не приносил никакой репродуктивной пользы своим носителям. Авторы пришли к выводу, что дальнейшие исследования необходимо проводить в условиях, которые были наиболее протяженными во времени в истории человечества.

Образцы крови женщин, а также персонализованную репродуктивную и антропометрическую статистику собрали при участии организации THLHP, занимающейся историей, здоровьем и образом жизни чимани. ДНК экстрагировали стандартными методами, аллели определяли при помощи системы TaqMan (Thermo Fisher).

Восемьдесят процентов женщин чимани оказались гомозиготными по «нейтральному» аллелю APOE-ε3, 18,5% несли одну копию APOE-ε4, 1,5% были гомозиготными по APOE-ε4. Носительницы APOE-ε4 были в среднем на 1,8 кг тяжелее, у них чаще встречалось ожирение.

Интересно, что APOE-ε2, противоположный APOE-ε4 по эффекту на продолжительность жизни, у чимани обнаружен не был. Он отсутствовал и у других исследованных ранее аборигенных популяций.

Рождаемость, как и ожидалось, была повышена у носителей аллеля ε4 — выше на 0,14–0,4 ребенка на женщину у гетерозиготных носителей и на 1,4–2,2 у гомозиготных (различие в оценках зависит от использованного статистического метода). У носителей ε4 была ниже вероятность выкидыша, ниже на 10,3% промежуток времени между родами и на 0,8 лет раньше проходили первые роды (известно, что повышенный вес ассоциирован не только с ранним созреванием, но и с более короткими межродовыми интервалами). Возраст последних родов с аллелями APOE связан не был.

Продолжительность жизни в зависимости от генотипа в этом исследовании изучена не была. Однако в другой работе сотрудники Университета штата Аризона обнаружили, что чимани имеют одну из самых низких в мире частот болезни Альцгеймера. В этой работе 2022 года также участвовал Бенджамин Трамбл.

Сходные, даже более яркие результаты ранее были получены на африканских выборках, отмечают авторы. Они осторожно формулируют предположение, что APOE-ε4 закрепляется при интенсивном размножении в условиях высокой инфекционной нагрузки, не только увеличивая фертильность за счет более ранних и частых беременностей, но и повышая устойчивость к различным инфекциям. Таким образом, исключительно вредный в городской среде аллель гена в предковых популяциях был полезным.