Почему тирзепатид реже вызывает рвоту и тошноту, чем семаглутид?

Самыми эффективными препаратами для лечения ожирения на сегодняшний день считаются агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R); наиболее известный из таких препаратов —семаглутид. Но при всех своих терапевтических достоинствах он вызывает ряд неприятных побочных эффектов, в том числе тошноту у 44,2% пациентов и рвоту у 24,8%. Корректировка дозы помогает далеко не всегда, и в результате около 12,5% пациентов вынуждены снизить дозу препарата или временно приостановить его прием, а 4,3% полностью прекращают лечение.

Ранее проведенные исследования показали, что уменьшить побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта можно путем воздействия на дополнительные мишени, например на рецептор глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) — инкретинового гормона кишечника, который активирует выработку инсулина и участвует в регуляции уровня глюкозы после приема пищи. Тирзепатид — комбинированный агонист рецепторов GIP (GIPR) и GLP-1R — лучше переносится пациентами.

Группа ученых из Пенсильванского университета (США) и фармацевтической компании Eli Lilly исследовала воздействие агонистов GLP-1R и GIPR по отдельности и в комбинации, а также вызываемые ими побочные эффекты на мышах с нокаутами соответствующих рецепторов (GLP-1 или GIP), крысах линии Спрэг-Доули и бурых мускусных землеройках (Suncus murinus). Животным внутрибрюшинно вводили в разных сочетаниях GIP-085 (аналог GIP длительного действия), GLP-140 (доклинический агонист GLP-1R), тирзепатид и семаглутид. Объемы составили 5 мл/кг массы тела для мышей, 1 мл/кг для крыс и 10 — для землероек. Ответ животных на пищу — гедонистическую реакцию или отвращение — определяли с помощью двух разных пищевых стимулов: сахарина и куриного бульона. Также исследователи оценили выраженность побочных эффектов со стороны ЖКТ. Рвота и тошнота у землероек возникает примерно так же, как у человека, а вот у крыс и прочих грызунов отсутствует рвотный рефлекс, поэтому маркером тошноты у них служил пикацизм — потребление непищевых веществ, — в данном случае белой глины (каолина).

У мышей с ожирением GIP-085 усиливал потерю аппетита и снижение массы тела, вызванные семаглутидом. GLP-140, как и ожидалось, снижал тягу к пище у крыс с избыточным весом, а также провоцировал у них активное потребление каолина. Но при совместном введении GLP-140 и GIP-085 потребление каолина значительно снижалось, что говорит о снижении тошноты. Также сокращалась длительность гедонистических реакций, а аверсивные реакции (отвращение) отсутствовали вовсе. Комбинация семаглутида и GIP-085 давала схожие результаты. Сравнение семаглутида и тирзепатида показало, что при эквимолярных дозах оба препарата вызывали гипофагию и дозозависимую потерю веса, однако крысы, получавшие тирзепатид, употребляли намного меньше каолина, что говорит о лучшей переносимости препарата.

В экспериментах на землеройках авторы показали, что семаглутид способствует снижению аппетита и потере веса, а также дозозависимо вызывает рвоту, но использование комбинации семаглутида и GIP-085 полностью предотвращало этот побочный эффект. Иными словами, GIP-085 и в этом случае эффективно блокировал эметогенные свойства семаглутида (его способность вызывать рвоту). Дальнейший анализ показал, что вводимый землеройкам тирзепатид дозозависимо усиливает регуляцию глюкозы, вызывает гипофагию и потерю веса при отсутствии рвоты.

Эффективность связывания тирзепатида и GIP-085 с рецепторами крыс и землероек проверяли на клетках HEK293 — клеточной линии эмбриональных почек человека. Клетки трансфицировали для экспрессии GIPR крыс или землероек. Тирзепатид и GIP-085 демонстрировали кинетику и эффективность воздействия на рецептор, сопоставимую с нативными GIP модельных животных.

Исследование показало, что агонисты GIPR блокируют рвоту у землероек и ослабляют схожие виды недомогания у крыс, вызванные активацией GLP-1R, при этом сохраняя эффективность в снижении веса и улучшении глюкозотолерантности. По словам исследователей, разработка стратегий лечения, нацеленных на обе инкретиновые системы — GIPR и GLP-1R — представляет собой значимый прорыв в борьбе с ожирением и сахарным диабетом 2 типа.

Недавние исследования показали, что и снижение аппетита, и противорвотный эффект, вызываемые агонистами GIPR, связаны с сигналами тормозных ГАМКергических нейронов рвотного центра и ядра одиночного пути (AP/NTS). Воздействие агонистов GIPR снижает активацию AP/NTS, вызванную агонистами GLP-1, и тем самым ослабляет реакцию тошноты и рвоты. При этом только ограниченное число нейронов экспрессируют оба рецептора, поэтому агонисты GIRP не препятствуют активации многих других мишеней GLP-1. Исследователи уточняют, что эндогенные GIP и GLP-1 имеют короткий период полураспада, так что вряд ли эволюционно GIP предназначен для предотвращения тошноты и рвоты, вызываемых GLP-1. Но ингибирование действия эндогенных GIPR может усиливать тошноту и рвоту на фоне приема агонистов GLP-1R — это предположение, говорят авторы статьи, требует отдельной проверки.

Вес могут снижать не только агонисты, но и антагонисты рецепторов GIP