Аллель ApoE4 вызывает болезнь Альцгеймера, но защищает от глаукомы

Глаукома — одно из наиболее тяжелых глазных заболеваний, характеризующееся быстрым прогрессированием и приводящее к необратимой слепоте. Около 80 миллионов человек в мире страдает от глаукомы. Несмотря на распространенность этой патологии, до сих пор нет ясного понимания того, что является причиной дегенерации клеток сетчатки и в конечном итоге приводит к атрофии зрительного нерва и слепоте.

Полтора века назад немецкий хирург Альбрехт фон Грефе провел первую в мире антиглаукомную операцию. С тех пор было предложено огромное количество методов медикаментозного и хирургического лечения глаукомы. Однако все эффективные методы, включая лазерную терапию и имплантацию дренажа, направлены на снижение глазного давления — единственного фактора развития глаукомы, который мы можем контролировать. Методов терапии, связанных с поддержкой жизнеспособности нервных клеток сетчатки, до сих пор не существует.

В новом исследовании ученые из США и Германии раскрыли роль одного из вариантов гена ApoE — ApoE4 — в защите от глаукомы. ApoE4 считается хрупким аллелем, он опосредует высокий уровень холестерина и связан с повышенным риском развития болезни Альцгеймера. В работе, опубликованной в журнале Immunity, исследователи предложили фармакологический способ предотвращения гибели ганглиозных клеток сетчатки, основанный на блокирование сигнального пути ApoE.

Аполипопротеин E, кодируемый геном ApoE, участвует в метаболизме липидов в организме человека и обеспечивает их транспортировку между различными клетками и тканями. В нервной системе белок транспортирует холестерин и другие липиды к нейронам. Существует три основные изоформы этого белка — ɛ2, ɛ3 и ɛ4, встречающиеся в популяциях с частотами 6,4%, 78,3% и 14,5%. Изоформа ɛ4 (ApoE4) — самый значимый фактор риска развития болезни Альцгеймера: аллель ApoE4 повышает вероятность ее развития в три раза. Если у человека два аллеля ApoE4, эта вероятность возрастает в 12 раз и наступление болезни Альцгеймера становится почти неизбежным.

Предыдущие исследование авторов работы показало, что ApoE4 связан со снижением риска развития глаукомы, но механизм этого эффекта неясен. Так, носители аллеля ApoE4 примерно на 17% реже страдали от тяжелых форм глаукомы и значительно реже полностью теряли зрение в результате прогрессирования болезни.

Ученые предположили, что глаукома может быть следствием микровоспалительного процесса в сетчатке глаза. Предыдущие исследования, проведенные авторами, показали, что воспалительный процесс возникает в зрительном нерве у пациентов с глаукомой, о чем свидетельствует наличие активированной микроглии. Микроглия — подвижные макрофагоподобные клетки, которые обеспечивают местный иммунитет в здоровых тканях, но при нейродегенеративных состояниях, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона, начинают вырабатывать токсичные молекулы, разрушающие нейроны и вызывающие локальное воспаление. Ранее было доказано, что при нейродегенеративных заболеваниях микроглия переключается на нейродегенеративный фенотип, и этот процесс регулируется аполипопротеином E.

Для моделирования глаукомы в переднюю камеру глаз мышей вводили магнитные микросферы, которые блокировали отток внутриглазной жидкости и повышали внутриглазное давление. Также авторы использовали грызунов с генетически индуцированной глаукомой (мышей с мутацией DBA/2J).

Для микроглии экспериментальных мышей был характерен нейродегенеративный фенотип; у них была повышена экспрессия ApoE и Lgals3 (кодирует галектин-3). Галектин-3 — это небольшой лектиновый белок, который обнаруживается в ядре и цитоплазме клеток, в сыворотке крови и внеклеточном пространстве множества органов. В норме галектин-3 принимает участие в апоптозе и клеточной адгезии, а также способен активировать макрофаги, что нередко приводит к разрастанию соединительной ткани и формированию рубцов. Накопление галектина-3 в глазных тканях резко повышает активность целого набора генов, способствующих гибели рецепторов сетчатки и зрительного нерва.

После этого авторы получили мышей с делецией ApoE в миелоидных клетках, а также мышей, экспрессирующих человеческий ApoE4. Несмотря на повышение внутриглазного давления, дегенерации клеток сетчатки у таких мышей не отмечалось. Авторы продемонстрировали, что аллель ApoE4 блокирует экспрессию галектина-3.

По словам исследователей, блокировка работы галектина-3 в глазах, например, путем интравитреальных инъекций селективного ингибитора, позволит защитить больных глаукомой от полной потери зрения. И действительно, ученые показали, что гибель клеток сетчатки мышей можно предотвратить с помощью препарата, ингибирующего галектин-3 (TD139).

Результаты работы подчеркивают критическую роль ApoE при развитии тяжелых форм глаукомы. Авторы говорят о том, что ингибиторы галектина-3 — перспективные препараты для лечения этого заболевания.