Психоделик из яда колорадской жабы может помочь в лечении депрессии

В последнее время разные психоактивные вещества, такие как ЛСД или псилоцибин, привлекают внимание как потенциальные лекарства от различных нейропсихиатрических расстройств. И ЛСД, и псилоцибин могут работать как антидепрессанты и анксиолитики, хотя они при этом обладают галлюциногенными свойствами из-за связывания с рецептором серотонина 5-HT_2A. Еще один менее известный психоделик — 5-метоксидиметилтриптамин (5-MeO-DMT) — содержится в яде колорадской жабы (Incilius alvarius) и традиционно применялся в спиритуальных практиках коренными народами Южной Америки. В отличие от других психоделиков, 5-MeO-DMT больше воздействует на другой рецептор серотонина — 5-HT_1A, как и некоторые антидепрессанты, использующиеся в клинике. Ученые из США рассмотрели кристаллические структуры рецептора 5-HT_1A в комплексе с психоделиками и лекарствами, а также разработали более селективный к этому рецептору аналог 5-MeO-DMT, который помог снять тревогу и депрессию у мышей, но при этом не обладал галлюциногенным эффектом.

В работе исследователи получили кристаллические структуры рецептора 5-HT_1A в комплексе с лекарствами или психоделиками с помощью криоэлектронной микроскопии. Они также исследовали зависимость между структурой и активностью веществ in vitro, в результате чего определили наиболее селективный и сильнодействующий аналог 5-MeO-DMT. После этого его активность проверили на мышах.

Для начала ученые рассмотрели в тестах in vitro сродство разных психоделиков к рецепторам серотонина 5-HT_1A и 5-HT_2A. Оказалось, что N,N-диметилтриптамин (DMT, основной компонент аяуаски), псилоцин (активный метаболит псилоцибина) и мескалин в основном действуют на рецептор 5-HT_2A, в то время как ЛСД и 5-MeO-DMT одинаково сильно воздействовали на оба рецептора. Кристаллическая структура рецептора 5-HT_1A в комплексе с ЛСД или 5-MeO-DMT показала, что оба психоделика связываются с рецептором в его ортостерическом кармане, однако попадают в него глубже, чем близкий к ним по структуре серотонин. Анксиолитик буспирон и антидепрессант вилазодон связывались с 5-HT_1A-рецептором похожим на 5-MeO-DMT образом.

Далее исследователи сравнили активность и селективность структурных аналогов 5-MeO-DMT. Варьируя модификации аминогруппы и индольного ядра, что наибольшей селективности к 5-HT_1A-рецептору можно добиться за счет циклизации аминогруппы и добавления фтора в индольное кольцо по 4 положению. Объединив эти структурные модификации, ученые получили 4-фторо-5-метокси-N,N-тетраметилентриптамин (4-F,5-MeO-PyrT), селективность которого к 5-HT_1A-рецептору превышала этот показатель для 5-HT_2A-рецептора более чем в 800 раз. Это достигалось одновременно за счет большей активности вещества против 5-HT_1A-рецептора и меньшей — против 5-HT_2A-рецептора. Согласно кристаллической структуре комплекса 5-HT_1A-рецептора и 4-F,5-MeO-PyrT, полученное вещество связывалось с рецептором так же, как 5-MeO-DMT.

В экспериментах на мышах ученые рассмотрели два параметра — седацию (подавление двигательной активности) как признак активации 5-HT_1A-рецептора и резкие движения головой как признак активации 5-HT_2A-рецептора. Двигательная активность подавлялась у мышей при подкожном введении и 4-F,5-MeO-PyrT, и 5-MeO-MET — агониста рецепторов 5-HT_1A и 5-HT_2A, активность in vitro которого идентична 5-MeO-DMT. Однако после введения мышам сначала антагониста 5-HT_1A-рецептора WAY-100635, а после — 5-MeO-MET у животных наблюдались резкие движения головой, что указало на активацию 5-HT_2A-рецептора. Напротив, при введении 4-F,5-MeO-PyrT вместе с WAY-100635 или без него у мышей не было подрагиваний головы, что подтвердило его селективность к 5-HT_1A-рецептору.

Чтобы индуцировать у мышей депрессивное состояние, ученые вызвали у них хронический стресс социального поражения. В эксперименте использовалась клетка, разделенная пополам прозрачной перегородкой. В одну половину клетки предварительно подсаживали более крупную и агрессивную мышь, так что она считала эту часть клетки своей территорией. Затем тестируемую мышь подсаживали к агрессору, который вступал с ней в 10-минутную драку и выходил победителем, после чего тестируемую мышь пересаживали за прозрачную перегородку. Такую процедуру повторяли в течение 10 дней подряд, используя все новых агрессоров, чтобы у животного не возникло привыкания к конкретному агрессору.

В результате у мышей развивался социальный стресс, что проверяли в двухэтапном тесте на социальные взаимодействия. На первом этапе мышам давали исследовать открытое поле, а на втором в это поле помещали агрессора, которого ранее мышь из экспериментальной группы не встречала. Депрессивные и тревожные мыши при этом прятались по углам и избегали контакта с агрессором, хотя в норме попытались бы «познакомиться» с ним. Однако если мышам через час после последнего столкновения с агрессором вводили 4-F,5-MeO-PyrT, а через сутки проверяли их в тесте на социальные взаимодействия, то они более активно взаимодействовали с незнакомой мышью. Предварительное введение WAY-100365 при этом препятствовало благоприятному эффекту 4-F,5-MeO-PyrT — это подтвердило, что он действует через 5-HT_1A-рецептор.

Для депрессии также характерна ангедония — неспособность получать удовольствие. Наличие ее у мышей можно проверить, предоставив им свободный доступ к двум емкостям — с обычной и с подслащенной водой. В норме мыши будут предпочитать сладкую воду, в то время как мыши с депрессивным фенотипом, вызванным стрессом социального поражения, — нет. Если депрессивным мышам вводили 4-F,5-MeO-PyrT, то у них исчезала ангедония: они начинали предпочитать подслащенную воду. В этом эксперименте эффект 4-F,5-MeO-PyrT был также обратим при предварительном введении WAY-100365, что вновь указало на его действие через 5-HT_1A-рецептор.

Таким образом, ученые подтвердили фармакологическую значимость 5-HT_1A-рецептора как потенциальной мишени для анксиолитиков и антидепрессантов. Однако разработанный ими аналог психоделика из яда колорадской жабы, который преимущественно действует через 5-HT_1A-рецептор, еще предстоит дополнительно проверять in vivo.

Психоделики увеличивают нейропластичность