Преждевременные роды на фоне стресса связаны с активностью белка FKBP51

Депрессия и посттравматическое стрессовое расстройство повышают риск идиопатических преждевременных родов, однако молекулярные механизмы, обуславливающие эту связь, до сих пор были неясны. Ученые из США провели ряд экспериментов на образцах от людей и мышиной модели и показали, что преждевременные роды при стрессе опосредованы связыванием белка FKBP51 с рецептором прогестерона (PR).

Белок FKBP51 — важный медиатор стрессового ответа, вовлеченный в развитие стрессовых расстройств. Ранее эта же команда авторов показала, что экспрессия FKBP51 повышается в культуре децидуальных клеток в ответ на дексаметазон и на смешанный прогестин-глюкокортикоид медроксипрогестерон. Оверэкспрессия гена FKBP5, кодирующего FKBP51, ингибирует сигналинг PR, при этом известно, что снижение экспрессии PR индуцирует роды у людей, так как при этом нарушается функция прогестерона.

В новой работе ученые предположили, что индуцированное стрессом повышение экспрессии FKBP51 приводит к отмене действия прогестерона за счет ингибирования транскрипционой активности PR. На первом этапе исследования они оценили уровни экспрессии FKBP5 и PGR (ген рецептора прогестерона) в образцах децидуальной оболочки, полученных от женщин с идиопатическими преждевременными родами. Показатели сравнивали с контролями: образцами от женщин с преждевременными родами, связанными с вросшей плацентой или преэклампсией (отрицательный контроль), и образцами от женщин, родивших в срок (положительный контроль). Ученые установили, что уровни мРНК FKBP5 значительно выше в группах идиопатических преждевременных родов и положительного контроля, а уровни мРНК PGR — значительно ниже в тех же группах по сравнению с группой отрицательного контроля. Дальнейший анализ выявил повышенное связывание FKBP51 с PR в децидуальных клетках женщин с идиопатическими преждевременными родами.

Роль FKBP5 в преждевременных родах, индуцированных стрессом, оценивали на мышах. Беременных мышей с нокаутом Fkbp5 и дикого типа помещали в стрессовые условия (удерживание в течение 60 минут трижды в день). В качестве маркеров хронического и острого стресса использовали уровни кортикостерона и кортизола в плазме соответственно. Стресс приводил к повышению уровней кортикостерона и кортизола в 3,8 и 8,4 раз у мышей Fkbp5^+/+ и в 2,3 и 5,7 раз у мышей Fkbp5^-/-. У контрольных беременных мышей Fkbp5^-/-, не подвергавшихся стрессу, срок гестации существенно увеличивался по сравнению с контрольными мышами Fkbp5^+/+. При этом уменьшение продолжительности гестации на фоне стресса было сильнее выражено у мышей дикого типа по сравнению с нокаутными.

Проанализировав уровни прогестерона в крови подвергавшихся стрессу и контрольных мышей и сопоставив их с профилями экспрессии генов в матке, ученые пришли к выводу, что в преждевременные роды, индуцированные стрессом, вносит вклад не системная, но локальная потеря функции прогестерона. Так, в матке мышей Fkbp5^+/+ на фоне стресса уровень экспрессии Fkbp5 со временем увеличивался сильнее, чем у мышей, не подвергавшихся стрессу. У мышей дикого типа на фоне стресса также падал уровень PR в децидуальных клетках, чего не наблюдалось для нокаутных мышей. Кроме того, у мышей Fkbp5^+/+ значительно повышался уровень экспрессии окситоцинового рецептора, индуцирующего сокращение матки.

Таким образом, к идиопатическим преждевременным родам приводит локальное нарушение функции прогестерона, опосредованное повышенной экспрессией FKBP51 в матке и активным связыванием этого белка с PR.