При дефиците аминокислот раковые клетки поглощают внеклеточный матрикс

Опухолевые клетки окружены внеклеточным матриксом, который поддерживает их функционирование и жизнедеятельность. Недостаточное кровоснабжение и быстрый рост опухоли приводит к тому, что таких питательных веществ, как глюкоза и аминокислоты, во внеклеточном матриксе не хватает. Однако раковые клетки имеют отличительные особенности — они способны перепрограммировать свой метаболизм для адаптации к неблагоприятным условиям.

Группа ученых из Университета Шеффилда обнаружила механизм, который позволяет опухоли получать питательные вещества при аминокислотном голодании. Исследователи изучали аденокарциному молочной железы в различных условиях: клетки высаживали в коллаген, в коммерческий матрикс (матригель) и на пластик. При этом к аденокарциноме добавляли среду, содержащую все необходимые компоненты, или создавали дефицит питательных веществ. При нормальных условиях количество клеток на пластике и на коллагене не отличалось. Однако в условиях недостатка питательных веществ рост раковых клеток активно продолжался в присутствии коллагена или матригеля, но не на пластике.

Авторы убедились, что количество раковых клеток поддерживается их активной пролиферацией, а не ингибированием апоптоза. Они помечали клетки EdU, чтобы оценить активность их деления, а также проводили окрашивание на активированные каспазы-3/7 — маркеры апоптоза. Оказалось, что уровень апоптоза не отличался в разных условиях, но клетки на различных вариантах матрикса пролиферировали активнее, чем на пластике, при дефиците питательных веществ. Дальнейшие опыты показали, что коллаген и матригель поддерживают активность mTORC1 сигналинга в условиях недостатка аминокислот (в отсутствие матрикса происходит ингибирование mTORC1).

После этого коллаген помечали pH-чувствительной флуоресцентной меткой для того, чтобы отследить его перемещение. Путь поглощения компонентов матрикса клетками авторы определяли, ингибируя отдельные механизмы и отслеживая перемещение метки. Оказалось, что раковые клетки поглощали внеклеточный матрикс посредством макропиноцитоза, затем в клетках происходила его лизосомная деградация. Этот процесс обеспечивал клетки источником аминокислот, особенно сильно активировался метаболизм тирозина и фенилаланина. В условиях голодания катаболизм тирозина и фенилаланина приводил к повышению уровня фумарата, который, в свою очередь, использовался в цикле Кребса. Исследователи выяснили, что этот путь необходим раковым клеткам для роста и инвазивной миграции в условиях аминокислотого голодания. Блокирование фермента HPDL, участвующего в превращении аминокислот в фумарат, приводило к ограничению роста и подвижности опухолевых клеток.

Доктор Елена Райнеро, ведущий автор работы, добавила: «HPDL -опосредованный метаболизм тирозина и фенилаланина может представлять собой метаболическую уязвимость раковых клеток, растущих в микроокружении, которое лишено питательных веществ». Подавление этого механизма может стать новой мишенью при разработке новых подходов для борьбы с раком.

Цитата по пресс-релизу

Инвазия рака молочной железы опосредована действием физических сил