Пробиотическая бактерия нацеливает CAR-T клетки на солидные опухоли

Несмотря на успехи CAR-T-клеточной терапии в лечении онкогематологических заболеваний, ее применение для терапии солидных опухолей затруднено, во многом из-за ограниченной инфильтрации CAR-T клеток в опухоль. Вместе с тем в терапии солидных опухолей исследуется возможность применения модифицированных бактерий, которые, попадая в опухоль, доставляют в нее терапевтический агент. Авторы опубликованной в Science работы объединили эти два подхода для лечения солидных опухолей — они сконструировали бактерий, доставляющих в опухоль синтетический антиген, который затем распознают CAR-T клетки. Новый подход получил название ProCAR.

В качестве бактериального носителя был выбран хорошо изученный пробиотический штамм кишечной палочки Escherichia coli Nissle 1917 (EcN). В него внедрили особый модуль чувства кворума, благодаря которому бактериальные клетки нацеливаются на опухоль и лизируются после того, как плотность их популяции в опухолевом окружении достигнет определенного порога. При лизисе бактерии высвобождают в опухоль загруженный в них антиген. В качестве антигена, который будет распознаваться CAR-T, авторы выбрали химерный белок, состоящий из модифицированного GFP и гепарин-связывающего домена (HBD) от плацентарного фактора роста (PIGF-2). HBD успешно связывается с коллагенами, фибронектинами и гепарансульфатпротеогликанами, которые в большом количестве присутствуют во многих солидных опухолях и плотном внеклеточном матриксе стромы опухоли. Искусственный бактериальный антиген также связывается с компонентами межклеточного матрикса и потому может закрепиться в нем на некоторое время.

Антигены, доставленные в опухоль бактериями и связывающие HBD, были обозначены авторами работы как Tags. Дальнейший анализ показал, что эти антигенные метки густо облепляют поверхность клетки-мишени, облегчая формирование контакта между ней и CAR-T клеткой. Также авторы работы показали, что CAR-T, распознающие GFP, активировались синтетическим антигеном, в том числе связанным с коллагенами. Их цитолитическая активность была обусловлена перфорином и гранзимами A. При этом важную роль в закреплении клеток в опухоли играл HBD.

Платформу ProCAR ученые испытали на ксенографтной мышиной модели с клетками Nalm6 в качестве подкожной опухоли. Они показали, что терапия не вызывала уменьшения массы тела, а бактериальные клетки действительно полностью лизировались в опухоли. ProCAR сдерживали рост опухоли в течение 70 дней после ее подсадки. Аналогичные результаты были получены на мышах, которым вводили клетки SKOV3 (клеточная линия рака яичников), а также на мышах с колоректальной карциномой и на мышиной модели рака молочной железы.

Авторы работы возлагают большие надежды на применение разработанной ими стратегии в терапии солидных опухолей у человека. «Объединение преимуществ бактерий, нацеленных на опухоли, и CAR-T клеток дает новую стратегию распознавания опухолей, и это закладывает основу для создания инженерных сообществ живых терапевтических агентов», — комментирует разработку соведущий автор исследования Роза Винсент.

Цитата по пресс-релизу

На клетках солидных опухолей разместили мишени для CAR-T терапии