Пять противовирусных препаратов ингибируют полимеразу коронавируса

Эффективные противовирусные препараты намного более редки, чем, например, эффективные антибиотики. Однако и у вирусов есть мишени, к которым можно подобрать действующие вещества. Для коронавируса и других вирусов, чей геном состоит из РНК положительной полярности, такой мишенью может быть РНК-зависимая РНК-полимераза. Ее последовательность консервативна, кроме того, этот фермент неразборчив в субстратах. Ученые из США проверили, какие нуклеотидные аналоги могут прервать работу полимераз SARS-CoV и SARS-CoV-2.

Некоторые модифицированные нуклеотиды уже показали антивирусную активность. Самый известный среди них — ремдесивир, разработанный как препарат против вируса Эбола и применяющийся сейчас для лечения COVID-19 (хотя его эффективность против SARS-CoV-2 еще под вопросом). В клетке ремдесивир превращается в вещество, которое РНК-полимераза захватывает вместо аденозинтрифосфата, что приводит к преждевременной терминации синтеза цепи РНК вируса. Ранее ученые нашли еще пять подобных веществ, что говорит о низкой субстратной специфичности РНК-зависимой РНК-полимеразы. В новой работе они расширили спектр кандидатных препаратов до 11.

Структура этих веществ отличается от нормальной структуры нуклеотида, из-за чего невозможно продолжение РНК-цепи. В некоторых случаях это достигается за счет отсутствия 3'-гидроксильной группы, в других — более сложными модификациями (например, одно из исследуемых веществ представляет собой дезоксиуридинтрифосфат, в котором к уридину присоединен длинный хвост с биотином на конце). Пять веществ были модифицированными формами одобренных противовирусных препаратов ганцикловира, абакавира, цидофовира, ставудина и энтекавира.

Затем ученые протестировали влияние 11 веществ на работу РНК-зависимой РНК-полимеразы вирусов SARS-CoV и SARS-CoV-2. Шесть препаратов вызвали терминацию синтеза цепи в месте их включения, два вызвали терминацию через несколько нуклеотидов, и три не вызвали терминацию.

Среди показавших эффективность веществ оказались все пять производных одобренных противовирусных препаратов. В случае подтверждения их действенности против SARS-CoV-2 in vitro и в животных моделях, их можно будет немедленно рассматривать как потенциальные средства против COVID-19. Кроме того, ученые подчеркивают важность испытаний этих лекарств в комбинациях: это замедлит выработку устойчивости к ним.