RagA — молекулярный переключатель режимов голодания и изобилия

В экспериментах на мышах ученые показали, что белок RagA работает как сенсор уровня питательных веществ в клетке. RagA в ГТФ-связанном состоянии опосредует запуск сигнального пути mTOR, что приводит к усиленному расходу питательных веществ. У мышей с постоянно активированным RagA был нарушен метаболизм, и в частности, они не могли приспособиться к голоду.

Молекула mTOR.

Credit: lculig | 123rf.com

Запуск внутриклеточного молекулярного пути mTOR приводит к усилению синтеза белков, РНК, нуклеотидов и липидов. mTOR контролируется как внешними сигналами, например, связыванием с клеткой инсулина, так и внутриклеточными. Во втором случае промежуточным звеном в передаче сигнала служит белок RagA в ГТФ-связанной форме.

Ученые из Испанского национального центра исследований рака с коллаборатрами создали линию мышей, в клетках которых постоянно экспрессируется мутантный белок RagA. По сравнению с белком дикого типа, мутантная форма прочно связывается с молекулой ГТФ и ингибирование mTOR становится невозможным. Оказалось, что мыши, гомозиготные по мутантной форме, погибают сразу после рождения. Дело в том, что с появлением на свет начинается период голодания, во время которого происходит перестройка организма для перехода на другой вид потребления ресурсов. Постоянная активация mTOR-сигналинга в этот период приводит к истощению и критическому критическому снижению уровней глюкозы и аминокислот в клетках.

Для изучения функции RagA у взрослых особей была получена гемизиготная линия мышей с постоянно активированным RagA. Такие мыши демонстрировали нарушения метаболизма, затрагивающие гомеостаз глюкозы, липидов и аминокислот. Кроме того, у мышей была нарушена метаболическая адаптация к голоданию и снижена продолжительность жизни. При этом метаболические дефекты у гемизиготных мышей снимались при фармакологическом ингибировании mTOR-сигналинга.

Авторы отмечают и морфометрические изменения животных: для гемизиготных мышей были характерны гипопигментация меха и деформация черепа и морды. Эти изменения сопровождались очевидными нарушениями поведения. У мышей регистрировался сниженный относительно нормального вес, что не было связано аномальным поглощением пищи.

Авторы работы сделали вывод, что RagA определяет динамику ответов клетки на циклы кормления и голодания и регулирует уровень потребления клеточных ресурсов при меняющихся внешних условиях. Ученые планируют также изучить влияние подавления активации RagA на клеточный метаболизм.

Источник

de la Calle Arregui, C., et al. // Limited survival and impaired hepatic fasting metabolism in mice with constitutive Rag GTPase signaling. // Nature Communications, 12, 3660, 2021; DOI: 10.1038/s41467-021-23857-8

Пресс-релиз

Добавить в избранное

Вам будет интересно