Раскрыт возможный механизм синдрома внезапной детской смерти

В эксперименте с выращиванием кардиомиоцитов из стволовых клеток ученые проверили, как мутация, блокирующая окисление жирных кислот, нарушает работу митохондрий в клетках сердечной мышцы. Они предполагают, что по такому механизму может развиваться синдром внезапной детской смерти.

Credit:
Ju1978 | Shutterstock.com

Исследователи под руководством специалистов из Университета Вашингтона (Сиэтл) предложили молекулярный механизм, объясняющий причины синдрома внезапной детской смерти — внезапной остановки сердца у младенца без видимых на то причин . Это явление невозможно предотвратить, потому что его причины неясны, хотя на этот счет существует много гипотез. В тексте статьи подчеркивается, что внезапная остановка сердца может настигнуть новорожденного ребенка после того, как он начинает сосать грудное молоко.

Авторы работы проверяли гипотезу, согласно которой к синдрому внезапной детской смерти приводит мутация гена HADHA, которая вызывает дефицит митохондриального трифункционального белка альфа (TFPa), необходимого для бета-окисления жирных кислот (деградация жирных кислот по этому пути — один из основных источников энергии для синтеза АТФ). Это может стать причиной нарушения нормального функционирования кардиомиоцитов.

Чтобы создать модель патологии in vitro, исследователи вырастили кардиомиоциты из индуцированых плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) человека, в которые с помощью системы CRISPR/Cas9 внесли мутацию гена HADHA. Для ускоренного созревания кардиомиоцитов использовали оригинальный коктейль на основе микроРНК, который действовал на эпигенетический регулятор созревания HOPX.

Выращенные в эксперименте мутантные кардиомиоциты повели себя неправильно: они не могли утилизовать жирные кислоты, которые добавляли в их среду. При этом у них был изменен транспорт ионов кальция через мембрану, что ведет к нарушению динамики деполяризации и реполяризации мембраны. Мутантные кардиомиоциты сокращались реже, чем обычные, и с переменными интервалами. Такая ситуация в сердечной мышце провоцирует аритмию.

Секвенирование РНК в мутантных и нормальных кардиомиоцитах показало, что в мутантных меняется экспрессия метаболических генов. Такие кардиомиоциты внешне выглядят как зрелые, но биохимически зрелыми не становятся. При потере способности к бета-окислению жирных кислот в клетках нарушается работа митохондрий, в митохондриях снижается протонный градиент мембраны, нарушается созревание кардиолипина — фосфолипида внутренней мембраны, необходимого для функционирования митохондрий, и даже нарушается формирование крист внутренней мембраны, увеличивающих ее поверхность.

Ученые предполагают, что младенцы с мутацией гена HADHA не могут усваивать жирные кислоты из материнского молока, и в их кардиомиоцитах нарушается работа митохондрий по тому же механизму, который был смоделирован in vitro.

Они попробовали исправить митохондриальные нарушения при помощи тетрапептида эламипретида (SS-31) — вещества, которое действует на кардиолипин и предотвращает деполяризацию митохондриальной мембраны. Результаты предварительного эксперимента позволяют предположить, что это правильный путь к восстановлению нормальной работы митохондрий.

Источник

Miklas J.W., et al. // TFPa/HADHA is required for fatty acid beta-oxidation and cardiolipin re-modeling in human cardiomyocytes. // Nature Communications, 2019, Oct 11;10(1):4671; DOI: 10.1038/s41467-019-12482-1

Добавить в избранное

Вам будет интересно