Развитию фиброза легких способствует нарушение иммунной реакции на дисбиоз

Исследователи из США и Великобритании нашли потенциальную мишень для терапии идиопатического легочного фиброза — хорошо известный рецептор TLR5, обеспечивающий функционирование врожденного иммунитета. Его активность необходима для подавления нарушений в составе микробиома легких, которые сопровождают повреждения и усугубляют их.

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) — тяжелое заболевание, для которого нет эффективного лечения, кроме трансплантации легких. ИЛФ возникает в результате неадекватных реакций иммунной системы на повреждение легочного эпителия, которая приводит к разрушению альвеол и образованию рубцовой ткани. «Идиопатический» означает, что причина заболевания не установлена, однако известны факторы, ухудшающие его течение, — курение и другие ингаляционные воздействия (металлическая, древесная, каменная пыль), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, вирусные инфекции, а также генетические факторы, включая полиморфизмы в генах, участвующих в обеспечении целостности эпителия.

Поскольку иммунная система активно распознает молекулярные паттерны, связанные с патогенами, логично предположить, что микробиом легких влияет на прогрессирование ИЛФ. Действительно, у людей микробный дисбиоз связан с прогрессированием ИЛФ и смертностью, подобные ассоциации показаны и на мышиных моделях фиброза легких. Однако молекулярные механизмы, определяющие эту связь, до сих пор не были изучены. 

Толл-подобный рецептор 5 (TLR5) — рецептор врожденного иммунитета, распознающий флагеллин (белок жгутиков бактерий), — необходим для защиты от инфекций и модуляции микробиома. У мышей с дефицитом его гена развивается дисрегуляция кишечного микробиома и колит. Активация TLR5 регулирует целостность эпителия после повреждения и численность микроорганизмов на эпителиальных поверхностях. У людей минорный аллель rs5744168, нарушающий передачу сигналов TLR5, повышает восприимчивость к респираторным инфекциям и инфекциям мочевыводящих путей.

Авторы статьи в Science Translational Medicine изучили связь аллеля rs5744168 гена TLR5 с ИФЛ. Поскольку rs5744168 не включен в широко используемые панели для GWAS, они генотипировали свои когорты по этому SNP de novo. Когорта для обнаружения включала 277 пациентов с ИЛФ и 397 здоровых контрольных лиц, валидационная когорта — 833 случая ИЛФ и 2505 здоровых контролей. Действительно, была обнаружена связь этого генетического варианта с предрасположенностью к фиброзу легких. Авторы также исследовали экспрессию TLR5 в здоровых и фиброзных легких человека. TLR5 присутствовал на эпителиальных и иммунных клетках легких как у здоровых, так и у больных; при ИЛФ экспрессия в легких умеренно повышена.

Мыши с дефицитом TLR5 оказались более уязвимыми к воздействию, вызывающему легочный фиброз (введению блеомицина), а разнообразие микробиома их легких было понижено. Авторы установили, что TLR5 в легочном эпителии активирует экспрессию антимикробных генов после повреждения легких, что сохраняет разнообразие микробиома и предотвращает ИЛФ.

Можно было предположить, что повышенная активность TLR5 будет препятствовать развитию ИЛФ. В самом деле, аналог флагеллина, активирующий TLR5 в легочном эпителии мышей, защитил их от экспериментально вызванного фиброза. Если мыши получали коктейль из четырех антибиотиков до введения блеомицина, то проявления фиброза уменьшились как у мышей дикого типа, так и у мыши с дефицитом TLR5, при этом защитный эффект TLR5 и его активации перестал быть заметным. Однако он снова проявился, когда микробиом мышей был восстановлен с помощью пероральной трансплантации фекальной микробиоты.

Таким образом, показана связь дефицита TLR5 с идиопатическим легочным фиброзом. Активность TLR5 защищает мышей от экспериментально вызванного фиброза, причем защита опосредована воздействием на микробиом. Результаты исследования также предполагают, что восстановление нормального микробиома в легких или активация TLR5 могут помочь в лечении этого тяжелого заболевания.

Активация митофагии снижает тяжесть фиброза легких