Развитию хеликобактерной инфекции способствует матриксная металлопротеиназа хозяина

Ученые из Австралии и Китая обнаружили связь между тяжестью протекания гастритов, вызванных бактерией Helicobacter pylori, и концентрацией матриксной металлопротеиназы MMP-10 в слизистой оболочке желудка. Выяснилось, что MMP-10 способствует увеличению бактериальной нагрузки и усилению воспалительной реакции, а также ослабляет защитные системы организма хозяина.

Изображение
Tatiana Shepeleva | Shutterstock.com

Helicobacter pylori — это патогенный микроорганизм, который может вызывать гастриты, язву желудка и другие воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта. На сегодняшний день механизм развития гастритов, ассоциированных с H. pylori, изучен недостаточно хорошо, однако существует предположение, что ключевым фактором является воздействие иммунного ответа на эпителиальные клетки желудка. Металлопротеиназа MMP-10 известна своим неоднозначным вкладом в развитие инфекционных болезней: этот белок может как усиливать защиту от инфекции, так и способствовать ее развитию. Роль MMP-10 в заболеваниях, индуцируемых H. pylori, до сих пор не исследовалась.

Для начала ученые подтвердили взаимосвязь хеликобактерных гастритов и MMP-10. Они проанализировали уровень экспрессии этого белка в биоптатах слизистой желудка 96 инфицированных и 42 неинфицированных пациентов, а также сравнили уровни экспрессии MMP-10 в слизистых желудка мышей, инфицированных H. pylori дикого типа и H. pylori с нокаутированным фактором вирулентности cagA. Уровни MMP-10 оказались существенно повышены в образцах от пациентов и мышей — носителей H.pylori дикого типа.

Ранее было показано, что критическую роль в течении хеликобактерных гастритов играют некоторые цитокины, выделяемые T-хелперами. Стимуляция клеток AGS (клеточной линии человеческого желудочного эпителия) культурой хеликобактера в присутствии ряда цитокинов показала, что интерлейкин IL-22 синергически увеличивает экспрессию MMP-10. Дальнейшее изучение выявило положительную корреляцию между экспрессией MMP-10 и экспрессией IL-22 в инфицированных тканях. Для уточнения сигнальных путей, задействованных в индукции MMP-10, клетки AGS сначала обрабатывали различными ингибиторами, затем стимулировали H. pylori и IL-22. Эффективное снижение экспрессии MMP-10 вызывал только U0126 — ингибитор сигнальной трансдукции ERK-пути. Эти результаты позволяют предположить, что индукция MMP-10 в инфицированных эпителиальных клетках желудка синергически усиливается интерлейкином IL-22 через сигнальный путь ERK.

Далее ученые показали, что MMP-10 стимулирует накопление иммунных клеток, а именно CD8+ T-клеток, в слизистой оболочке желудка, и тем самым способствует воспалению. Данные были получены в экспериментах на мышах, а также при подсчете иммунных клеток в воспалительном инфильтрате у пациентов с хеликобактерной инфекцией. Миграция T-клеток обусловлена хемотаксисом. При проверке экспрессии хемокинов в образцах слизистой желудка инфицированных мышей была обнаружена положительная корреляция уровней экспрессии MMP-10 и хемокина CXCL16 (который рекрутирует CD8+ T-клетки), а для пациентов — носителей инфекции была установлена связь между уровнем MMP-10, CXCL16 и тяжестью протекания заболевания.

Наконец, было показано, что MMP-10 ослабляет защитные системы организма хозяина и способствует разрушению слизистой оболочки желудка. Металлопротеиназа ингибирует Reg3a — белок, обладающий антибактериальными свойствами, а также Е-кадгерин и ZO-1 — белки, препятствующие адгезии бактериальных клеток к эпителию желудка. Это облегчает колонизацию слизистой оболочки клетками H. pylori.

Таким образом, авторы работы создали многоступенчатую модель взаимодействия между H. pylori, IL-22, эпителиальными клетками желудка, MMP-10 и CD+8 T-клетками. Показано, что MMP-10 оказывает большое влияние на протекание хеликобактерных гастритов, в том числе и на воспалительные реакции. Учитывая, что снятие воспаления — важная составляющая терапии гастритов, MMP-10 могла бы стать новой терапевтической мишенью, а также диагностическим биомаркером.

Источник

Yi-pin Lv et al. // Helicobacter pylori–induced matrix metallopeptidase-10 promotes gastric bacterial colonization and gastritis. // Science Advances, 2019, Vol. 5, no. 4, eaau6547. DOI: 10.1126/sciadv.aau6547
Добавить в избранное

Вам будет интересно